Pan, Huize; Xue, Chenyi; Auerbach, Benjamin J. et al. · 2020 · Circulation

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Authors: Pan, Huize; Xue, Chenyi; Auerbach, Benjamin J.; Li, Mingyao; Reilly, Muredach P.

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048378

Tags: #atherosclerosis #cell-migration #cell-signaling #genomics-network

📄 Quick Note

摘要概述

本文结合 SMC fate mapping 与 single-cell RNA sequencing (scRNA-seq)，对小鼠和人动脉粥样硬化斑块中的 smooth muscle cell (SMC) 表型转化轨迹进行了系统解析，发现了一种多能的 SMC-derived intermediate cell state (ICS)，即 "SEM" cell（stem cell、endothelial cell、monocyte 特征共存），可进一步分化为 macrophage-like 与 fibrochondrocyte-like 细胞，甚至回退至 SMC 表型。研究通过 integrative human genomics 鉴定出 retinoic acid (RA) signaling 是调控 SMC→SEM 转化的关键通路，且 RA 信号在 symptomatic human atherosclerosis 中失调，其靶基因位点富集于 CAD 的 GWAS 信号。药理学实验证明，使用 all-trans retinoic acid (ATRA) 激活 RA 信号可阻断 SMC 向 SEM cell 转化，减轻动脉粥样硬化负荷并促进 fibrous cap 稳定，为直接靶向 SMC 的治疗策略提供了 proof of principle。

关键图表

• Figure 1（SMC-derived cell states 的 UMAP / trajectory 推断）：展示小鼠斑块 scRNA-seq 中 SMC 衍生的多种细胞状态，揭示 SEM cell 作为连接 SMC 与 macrophage-like、fibrochondrocyte-like 细胞的中间节点，是理解 SMC phenotypic switching 分支命运的核心图谱。
• Figure 4（RA signaling 在 SMC→SEM 转化中的调控与 ATRA 干预效果）：整合人基因组 GWAS 共定位与体内/体外药理学结果，说明 RA 通路失调与 CAD 风险的遗传关联，以及 ATRA 抑制 ICS 形成、改善斑块稳定性的表型证据。

与我的关联

本文从 single-cell 层面刻画了 SMC phenotypic switching 的分支命运与 RA signaling 调控节点，为我研究 vascular growth & remodeling (G&R) 中 SMC 表型-力学耦合提供了细胞状态分辨率的实验依据——可指导在 computational biomechanics 模型中将 SMC 亚群（contractile vs. SEM vs. fibrochondrocyte-like）作为独立状态变量，并纳入 RA 通路作为潜在的药物干预边界条件。