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Angiographic Quantitative Flow Ratio-Guided Coronary Intervention (FAVOR III China): A Multicentre, Randomised, Sham-Controlled Trial

Xu, Bo; Tu, Shengxian; Song, Lei et al. · 2021 · The Lancet

Metadata

Authors: Xu, Bo; Tu, Shengxian; Song, Lei; Jin, Zening; Yu, Bo; Fu, Guosheng; Zhou, Yujie; Wang, Jian'an; Chen, Yundai; Pu, Jun; Chen, Lianglong; Qu, Xinkai; Yang, Junqing; Liu, Xuebo; Guo, Lijun; Shen, Chengxing; Zhang, Yaojun; Zhang, Qi; Pan, Hongwei; Fu, Xiaogang; Liu, Jian; Zhao, Yanyan; Escaned, Javier; Wang, Yang; Fearon, William F.; Dou, Kefei; Kirtane, Ajay J.; Wu, Yongjian; Serruys, Patrick W.; Yang, Weixian; Wijns, William; Guan, Changdong; Leon, Martin B.; Qiao, Shubin; Stone, Gregg W.

DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02248-0

Tags: #atherosclerosis

摘要概述

FAVOR III China 是一项在中国 26 家医院开展的前瞻性、多中心、盲法、随机、假对照试验（sham-controlled trial），旨在评估基于造影的定量血流分数（quantitative flow ratio, QFR）指导的 PCI 病变选择策略能否改善 1 年临床结局。共 3,825 例稳定或不稳定心绞痛、或心肌梗死后（≥72 h）且至少一处直径狭窄 50–90% 的患者，1:1 随机分入 QFR 指导组（QFR≤0.80 方行 PCI）与造影指导组（标准目视评估）。1 年主要不良心脏事件（MACE：全因死亡、心肌梗死、缺血驱动血运重建复合终点）在 QFR 组为 5.8% vs 造影组 8.8%（HR 0.65, 95% CI 0.51–0.83, p=0.0004），获益主要来自较少的心肌梗死与缺血驱动血运重建，且 QFR 组使用更少的支架、更少对比剂、更短的手术时间。该研究证实 QFR 作为一种无需压力导丝、无需诱发充血的计算机血流动力学方法，在 PCI 病变选择上具有优于传统造影评估的临床价值。最大限制在于：试验仅在中国开展，且以造影指导作为对照，QFR 与压力导丝 FFR 指导策略的相对优劣尚待 FAVOR III Europe-Japan 试验验证。

临床问题与研究设计

  • PICO/PECO：P=计划行 PCI 且至少一处直径狭窄 50–90%、参考血管直径≥2.5 mm 的稳定或不稳定心绞痛/心肌梗死后（≥72 h）成人患者；I=QFR 指导的病变选择（QFR≤0.80 行 PCI，>0.80 延迟）；C=标准造影目视评估指导的 PCI；O=1 年 MACE 复合终点。
  • 研究类型：RCT（多中心、盲法、随机、假对照）。
  • 注册与方案：ClinicalTrials.gov NCT03656848；分析遵循预设的 statistical analysis plan；方案偏离（protocol deviations）包括关键纳入/排除标准违反、造影指导组实际治疗与术前计划不符、QFR 组未按方案测量 QFR 或未按 QFR 结果治疗等；独立数据安全监察委员会（data safety and monitoring board）批准方案并定期监察安全性（appendix pp 4–6）。试验设计与 rationale 此前已发表（文献 17）。
  • 中心、时间与随访：26 家中国医院（appendix pp 2–4）；2018-12-25 至 2020-01-19 入组；随访计划至 3 年，1 年为主要终点时间窗。患者通过电话或门诊随访于 1、6 个月及 1、2、3 年（PDF p. 3, Methods, Procedures 段）。

研究人群与干预或暴露

  • 纳入与排除标准：纳入为 ≥18 岁、计划行 PCI、稳定或不稳定心绞痛或心肌梗死后≥72 h、至少一处直径狭窄 50–90% 且参考血管直径≥2.5 mm（目视评估）。主要排除：中重度慢性肾病（creatinine >150 μmol/L 或 eGFR <45 mL/kg/1.73 m²）、严重血管扭曲/重叠/图像质量不佳以致无法测定 QFR；完整标准见 appendix p 7（PDF p. 2, Participants 段）。
  • 样本量、基线特征与代表性：5,881 例筛查，3,847 例入组，排除 22 例撤回/拒绝 PCI 后，3,825 例进入 ITT 分析（QFR 组 1,913，造影组 1,912）。平均年龄 62.7 岁（SD 10.1），男性 70.6%，糖尿病 33.9%，急性冠脉综合征 63.5%（含不稳定心绞痛 58.1%）；中位 SYNTAX score 9.3/9.6。基线特征组间均衡（PDF p. 5, Table 1）。作者认为人群代表性较好（54% 多支血管病变、34% 糖尿病）。
  • 干预、对照或暴露定义：QFR 指导组——对所有直径狭窄 50–90% 的血管以 AngioPlus 系统（Pulse Medical Imaging Technology, Shanghai, China）实时计算 QFR，取两次投射角度差≥25° 的造影序列；PCI 仅在 QFR≤0.80 时执行，>0.80 延迟；直径狭窄 >90% 一律行 PCI；若所有血管 QFR>0.80 则仅药物治疗。造影指导组——按标准目视造影评估行 PCI；方案规定两组均不允许使用压力导丝生理评估（PDF p. 3, Procedures 段）。两组均允许 60 天内计划性分期 PCI，随访期间均需优化药物治疗。
  • 失访、交叉与依从性：QFR 组 8 例失访、造影组 13 例失访、造影组另有 2 例撤回同意（Figure 1）。QFR 组 1,859 例、造影组 1,793 例接受按方案治疗（per-protocol population）。QFR 组 54 例未按 QFR 结果治疗（38 例本应延迟却治疗、15 例本应治疗却延迟、1 例同时存在延迟与治疗），造影组 119 例治疗偏离术前计划（91 例延迟原计划血管、19 例治疗非计划血管、9 例两者皆有）（PDF p. 4, Figure 1）。

终点与统计方法

  • Primary endpoint：1 年 MACE 复合终点——全因死亡、心肌梗死或缺血驱动血运重建；采用 Kaplan-Meier 估计事件率，log-rank 检验比较组间差异，Cox 比例风险模型计算 HR 及 95% CI；主分析在 ITT 人群进行，per-protocol 人群作为敏感性分析（PDF p. 3, Outcomes 与 Statistical analysis 段）。
  • Secondary/safety endpoints：主要次要终点为 1 年 MACE 排除围术期心肌梗死（periprocedural MI）；其他次要终点包括 1/6 个月及 2/3 年的 MACE、死亡、心肌梗死、靶血管/靶病变/任何血运重建、支架血栓、PCI 策略改变与成本效益；病变成功与手术成功作为操作终点（PDF p. 3, Outcomes 段）。
  • 效应量与模型：HR 为主要效应量；样本量计算假设造影组 1 年 MACE 8.7%、QFR 组 6.1%，3,830 例提供 85% power 在单侧 α=0.025 下显示优越性；敏感性分析采用多变量 Cox 回归（模型 1=中心随机效应；模型 2=三个分层因素固定效应+中心随机效应；模型 3=分层因素+基线协变量+中心随机效应）（PDF p. 4, Statistical analysis 段）。
  • 缺失数据、多重比较、亚组与敏感性分析：分类变量用 likelihood ratio χ² 或 Fisher 精确检验；连续变量正态用 t 检验、非正态用 Wilcoxon rank-sum。亚组分析预设在年龄、性别、糖尿病、ACS、吸烟、BMI、LVEF、病变位置/长度/参考血管直径/狭窄程度、多支病变、钙化、分叉、串联、成角、QFR 灰区、功能学 SYNTAX score、pre-PCI 模拟残余 QFR、残余功能学 SYNTAX score、中心生理学经验及学习曲线等（Figure 3）。围术期心梗敏感性分析采用多种定义（appendix p 35）。多重比较未报告正式校正方法。

核心结果与证据

主要发现 1：QFR 指导显著降低 1 年 MACE 复合终点

  • 临床结论：以 QFR 指导 PCI 病变选择，相比标准造影目视指导，显著降低 1 年 MACE。
  • 证据定位：Findings 段 + Figure 2A + Table 3（PDF p. 1, p. 6–7）。
  • 效应量：QFR 组 110/1,913（KM 估计 5.8%）vs 造影组 167/1,912（8.8%）；差异 –3.0%（95% CI –4.7 至 –1.4）；HR 0.65（95% CI 0.51–0.83）；p=0.0004。log-rank p=0.0004。
  • 临床意义：相对风险降低约 35%，绝对风险降低 3 个百分点，临床获益明确且稳健；per-protocol 人群 HR 0.70（0.55–0.90），多变量调整后结果一致（appendix p 34）。
  • 不确定性：获益主要由非致死性成分（心梗、缺血驱动血运重建）驱动；全因死亡组间无显著差异（13 vs 9，HR 1.44，p=0.40），不足以独立证明生存获益。

主要发现 2：MACE 降低由心肌梗死与缺血驱动血运重建共同驱动

  • 临床结论：QFR 组的围术期与非围术期心肌梗死及缺血驱动血运重建均显著降低。
  • 证据定位：Table 3 + Discussion 段（PDF p. 6–7, p. 9）。
  • 效应量：心肌梗死 65（3.4%）vs 109（5.7%），HR 0.59（0.44–0.81），p=0.0008；其中围术期心梗 56（2.9%）vs 81（4.2%），HR 0.69（0.49–0.97），p=0.033；非围术期心梗 10（0.5%）vs 30（1.6%），HR 0.33（0.16–0.68），p=0.0025。缺血驱动血运重建 38（2.0%）vs 59（3.1%），HR 0.64（0.43–0.96），p=0.031。主要次要终点（MACE 排除围术期心梗）59（3.1%）vs 91（4.8%），HR 0.64（0.46–0.89），p=0.0078。
  • 临床意义：说明获益既来自"少干预"（减少围术期心梗），也来自"精准干预"（减少非围术期心梗与再血管化），与 QFR 同时实现治疗延迟与治疗升级的双重机制一致。
  • 不确定性：围术期心梗诊断依赖 creatine kinase-MB 与非高敏肌钙蛋白（依据中国临床实践与方案），不同心梗定义下结果方向一致（appendix p 35）但绝对数值可能变化。

主要发现 3：QFR 指导改变治疗策略并降低资源消耗

  • 临床结论：QFR 评估导致 23.3% 患者的术前血运重建计划发生改变，并显著减少支架数量、对比剂用量与手术时间。
  • 证据定位：Results 段 + Table 2（PDF p. 4, p. 6）。
  • 效应量：计划改变 445/1,913（23.3%）vs 造影组 119/1,912（6.2%），p<0.0001；其中延迟至少一支原计划血管 375（19.6%）vs 100（5.2%），治疗非计划血管 85（4.4%）vs 28（1.5%）。实际行 PCI 比例 1,731（90.5%）vs 1,895（99.1%）。每患者支架数 1.45 vs 1.58（p<0.0001）；对比剂 163.0 vs 169.7 mL（p=0.0060）；透视时间 14.1 vs 14.9 min（p=0.0013）；手术时间 53.7 vs 59.4 min（p<0.0001）。校正手术时间 44.6 vs 49.5 min。完全功能学血运重建（残余 functional SYNTAX score=0）88.1% vs 82.2%（p<0.0001）。
  • 临床意义：QFR 不仅改善硬终点，还减少资源消耗与辐射暴露，具有卫生经济学价值；术后功能学完全血运重建率更高提示"精准"治疗策略更优。
  • 不确定性：卫生经济学与生活质量结果尚未报告，将另行分析（Discussion 段，PDF p. 10）。QFR 计算平均 3.9 min/患者，外加 2–3 min 数据传输，仍低于预设 10 min 掩蔽延迟。

安全性、负结果与亚组

  • 安全性：支架血栓（definite/probable）3（0.2%）vs 6（0.3%），HR 0.50（0.12–1.99），p=0.33，差异无显著性；心血管死亡 9（0.5%）vs 7（0.4%），HR 1.28（0.48–3.44），p=0.62；全因死亡 13 vs 9，HR 1.44（0.62–3.37），p=0.40，方向略不利于 QFR 组但无统计意义，可能与"治疗延迟→更少 DAPT"有关（Table 3, PDF p. 6–7）。
  • 负结果：死亡终点未显示 QFR 优势；靶血管血运重建（TVR 22 vs 25，p=0.66）与靶病变血运重建（TLR 17 vs 23，p=0.34）组间无显著差异；任何血运重建 49 vs 67，HR 0.73（0.50–1.05），p=0.089，接近但未达显著。
  • 亚组：预设亚组分析显示主要终点的相对治疗效应在大多数亚组中一致（Figure 3），未见显著交互作用；唯一例外是主要次要终点在性别上存在交互（女性获益更显著，p interaction=0.027，PDF p. 6, Results 段）。QFR 灰区亚组（0.75–0.85）在主要终点上 p interaction=0.06，提示灰区患者效应可能不同，但未达预设显著性。中心生理学经验与 QFR 学习曲线亚组无显著交互。

关键图表

  • 图表定位：Figure 1（Trial profile, PDF p. 4）、Figure 2（Kaplan-Meier 曲线, PDF p. 7）、Figure 3（亚组森林图, PDF p. 8）、Table 1（基线特征, PDF p. 5）、Table 2（手术特征, PDF p. 6）、Table 3（1 年临床结局, PDF p. 6–7）。
  • 核心数字：Figure 2A 显示两条 KM 曲线早期分离并持续至 12 个月，QFR 组 5.8% vs 造影组 8.8%；Figure 2B 主要次要终点 3.1% vs 4.8%。Table 2 突出计划改变率 23.3% vs 6.2%。Table 3 列出各组件 HR。
  • 阅读陷阱：Figure 2 纵轴为 KM 估计百分比而非累积事件数；Table 3 中"n (Kaplan-Meier estimated %)"括号内为 KM 估计率而非原始比例，引用时需注明。亚组森林图中部分亚组样本量小（如 LVEF≤45% 仅 43/66 例），HR 置信区间宽，不宜单独解读。QFR 灰区亚组定义较复杂（所有血管均在 0.75–0.85 归入灰区组，否则若任一血管 QFR<0.75 归入 <0.75 组），需结合 Figure 3 脚注理解。

偏倚、局限与外部有效性

  • 选择、测量、混杂和报告偏倚：选择偏倚——筛查失败主要原因为解剖不适合 PCI（526 例）与无符合标准的 50–90% 病变（860 例），可能引入选择性人群偏倚。测量偏倚——QFR 准确性与可重复性依赖造影图像质量与两投射角度采集技术，下一代系统将仅需单投射并增加自动化（文献 22）。操作者未盲——PCI 操作者知晓分组，可能引入操作偏倚；但通过术前声明治疗计划与假对照设计部分缓解。报告偏倚——作者声明 funders 无任何角色，主要结局预设且公开注册。
  • 因果解释：成立。随机化、分配隐藏、盲法（患者与临床评估者）、假对照、ITT 分析、per-protocol 一致性及亚组一致性共同支持 QFR 指导策略→MACE 降低的因果推断。
  • 适用患者：稳定或不稳定心绞痛、心肌梗死后≥72 h、至少一处直径狭窄 50–90%、参考血管≥2.5 mm、造影图像质量足以计算 QFR 的成人患者。
  • 不适用患者：中重度慢性肾病、急性 ST 段抬高心肌梗死、严重血管扭曲/重叠/图像质量不佳、部分复杂病变（依 appendix p 7 排除标准）；以及被排除的复杂病变人群，其 QFR 指导价值未知。
  • 与指南或标准治疗的关系：2018 ESC/EACTS 心肌血运重建指南推荐对中等狭窄使用压力导丝生理评估（文献 5）；本研究对照组采用造影指导（仍为多数导管室事实标准），QFR 与压力导丝 FFR 指导的相对优劣未在本试验中直接比较，本次未核实 QFR 是否已被指南正式推荐。

数据、代码与可复现性

  • 数据：作者明确声明个体患者数据不对外共享——知情同意未包含向研究团队以外研究者共享数据的同意，且受国家数据保护法规约束，需所有患者追加同意及各中心伦理/IRB 批准；仅可申请 summary-level 分析合作（PDF p. 10, Data sharing 段）。
  • 代码：QFR 计算使用 AngioPlus 商业系统（Pulse Medical Imaging Technology, Shanghai, China），研究未公开算法代码；下一代单投射 QFR 算法见文献 22（Tu et al., 2021, Catheter Cardiovasc Interv）。
  • 复现判断：目前不可复现。个体数据不可获取，QFR 算法为商业专有系统，外部研究者无法独立重建完整的 ITT 分析或 QFR 计算；仅可依据已发表的 aggregate 结果与方案（NCT03656848）进行部分方法学复核。

个人批注

对当前课题的意义

QFR 是 3D 冠脉重建 + 计算流体动力学（computational fluid dynamics）从标准造影实时估计 FFR 的临床转化范例，可作为血管血流动力学模拟的"临床验证基准"。其核心思路——从影像重建几何、以 CFD 估计功能学指标——与血管 G&R 模型中血流模块的耦合设计高度相关，提示在血管狭窄数值模拟中应将"功能学意义"而非仅"解剖狭窄程度"作为临床相关终点。

可复用的设计或统计方法

  1. 假对照（sham control）+ 预设 10 min 延迟以实现患者盲法的设计，可移植到任何"影像计算结果"作为干预的临床试验。
  2. 术前声明治疗计划（pre-randomisation declaration of revascularisation plan）作为对照，使"策略改变率"成为可量化的中介变量，值得在建模指导 vs 标准指导的虚拟试验中借鉴。
  3. Cox 比例风险 + Kaplan-Meier + ITT/per-protocol/多变量三层分析框架，以及广泛的预设亚组交互检验，是临床 RCT 报告的标准范式。

疑问与后续动作

  • 疑问 1：QFR 与压力导丝 FFR 的一致性在 FAVOR III China 中未作为主要终点报告，但在 FAVOR II China（2017）中已报告约 92% 准确率——两者在灰区（QFR 0.75–0.85）的一致性如何？
  • 疑问 2：下一代单投射 QFR（文献 22）的准确性是否足以替代双投射？
  • 疑问 3：在复杂病变（分叉、钙化、弥漫）人群中被排除，QFR 在这些人群的外推性如何？
  • 后续动作：阅读 FAVOR II Europe-Japan（Westra et al., 2018, 文献 16）以核对外部验证数据；跟踪 FAVOR III Europe-Japan（NCT03729739）结果，该试验直接比较 QFR 指导与 FFR 指导策略；在血管 G&R 模型中引入 QFR 式 CFD 模块作为功能学验证参考。

与上下文的关系

本文建立在

  • QFR 方法学基础：Tu et al. (2016, JACC Cardiovasc Interv, 文献 14) 提出 fast computational approaches 从造影推导 FFR；Xu et al. (2017, JACC, 文献 15, FAVOR II China) 验证 QFR 在线诊断准确性（患者级 92.4%、血管级 92.7%）；Westra et al. (2018, J Am Heart Assoc, 文献 16, FAVOR II Europe-Japan) 验证 in-procedure QFR vs 压力导丝 FFR 的诊断性能。
  • 压力导丝生理学指导 RCT 先例：FAME（Tonino et al., 2009, 文献 7）、FAME 2（De Bruyne et al., 2012, 文献 8）、iFR-SWEDEHEART/DEFINE-FLAIR（Götberg et al., 2017, 文献 9；Davies et al., 2017, 文献 10）证实压力导丝 FFR/iFR 指导改善预后，但实践中因耗时、并发症、充血药物副作用与成本而未充分应用（文献 11–13）。
  • 试验设计与 rationale：Song et al. (2020, Am Heart J, 文献 17) 已预先发表 FAVOR III China 的设计与 rationale。
  • 对照组事件率假设来源：Han et al. (2014, 文献 18) 与 Xu et al. (2016, PANDA III, 文献 19）两项大型多中心 DES 试验提供造影组 1 年 MACE 8.7% 的假设。

已核实的后续引用

本次未检索。建议后续以 "FAVOR III China" 或 NCT03656848 为检索词在 PubMed/Google Scholar 核实后续引用与指南引用情况。

同类临床证据对比

  • 与 FAME（Tonino et al., 2009, 文献 7）对比：FAME 比较的是 FFR 指导 vs 造影指导的多支血管 PCI，FAVOR III China 在设计上与之类似，但干预手段从压力导丝 FFR 替换为基于造影的 QFR。FAVOR III China 的 MACE HR 0.65 与 FAME 报告的相对风险降低幅度相近（Discussion 段, PDF p. 9），说明 QFR 的临床获益幅度与压力导丝 FFR 指导相当。
  • 与 FAVOR II China（2017, 文献 15）对比：FAVOR II China 为诊断准确性研究（diagnostic accuracy），以 FFR≤0.80 为参考标准验证 QFR；FAVOR III China 为首个以临床预后为终点的 RCT，从"准确性验证"升级到"预后获益验证"。
  • 与 FAVOR III Europe-Japan（NCT03729739, 进行中）：该试验直接比较 QFR 指导与压力导丝 FFR 指导，将回答 FAVOR III China 未涉及的 QFR vs FFR 相对优劣问题（Discussion 段, PDF p. 9）。

与本地论文队列的关系

快速判断

  • 一句话结论：多中心随机假对照试验（FAVOR III China, n=3,825）证实，QFR 指导的 PCI 病变选择策略相比传统造影指导可显著改善 1 年临床结局（MACE 率 5.8% vs 8.8%，HR 0.65, p=0.0004）。
  • 阅读范围：仅 metadata、first page、abstract、最多 3 个 figure/table captions 和 conclusion；未通读正文
  • 处理决定：保留参考
  • 决定理由：QFR 指导的 PCI 策略改善临床预后的高质量 RCT 证据，对血流动力学模拟的临床价值验证有参考意义

摘要概述

FAVOR III China 是在中国 26 家医院进行的多中心、盲法、随机、假对照试验。纳入 3,825 名患者（QFR 指导组 1,913 人，造影指导组 1,912 人）。QFR 指导组仅在 QFR≤0.80 时行 PCI。1 年主要不良心脏事件（全因死亡、心梗、缺血驱动血运重建复合终点）在 QFR 指导组为 5.8%，造影指导组为 8.8%（HR 0.65, p=0.0004），差异主要由较少的心梗和缺血驱动血运重建驱动。

关键证据

  • 证据 1（定位）：First page
  • 展示或报告：3,825 人 RCT，1 年 MACE 率 QFR 指导组 5.8% vs 造影组 8.8%（HR 0.65, p=0.0004）
  • 支持的结论：QFR 指导的 PCI 病变选择优于标准造影指导
  • 注意事项：abstract 未单独检测到，上述数据嵌入在 First page 中

局限与未核实项

  • 最大局限：单在中国进行，向全球人群的推广性待验证；QFR 技术依赖图像质量和血管重建算法
  • 未核实项：各亚组（糖尿病、ACS 等）的一致性分析、QFR 与 FFR 的一致率

与我的关联

  • 可复用点：QFR 的血流动力学计算原理（3D 冠脉重建+流体动力学）可作为血管 G&R 模型中血流模块的验证参考
  • 关联的当前问题：冠脉狭窄功能学评估的血流动力学模拟
  • 下一步动作：保留参考；若需要 QFR 血流动力学算法细节，再升级为 deep note。