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Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic

Soehnlein, Oliver; Libby, Peter · 2021 · Nature Reviews Drug Discovery

Metadata

Authors: Soehnlein, Oliver; Libby, Peter

DOI: 10.1038/s41573-021-00198-1

Tags: #atherosclerosis #cell-migration

摘要概述

本综述系统梳理了炎症在动脉粥样硬化(atherosclerosis)从发生到并发症出现全过程中的核心驱动作用，并勾画了从实验洞察到临床转化的完整路径。作者以 SMCs、macrophages、neutrophils 三类关键细胞为起点，整合 single-cell RNA sequencing、lineage tracing 等新证据，阐明 NLRP3 inflammasome、trained immunity、NETs 及 clonal haematopoiesis (CHIP) 等机制如何将传统风险因子与动脉壁细胞行为改变联系起来。临床层面，CANTOS（抗 IL-1β 抗体 canakinumab）与 COLCOT/LoDoCo2（低剂量 colchicine）已证实抗炎干预可降低心血管事件，而 CIRT（低剂量 methotrexate）的失败则凸显了 biomarker 筛选与机制特异性的重要性。在 preclinical 层面，作者提出促炎症消退(pro-resolution)、chronopharmacology、nanoparticle 靶向递送及 lifestyle 干预等互补策略，以在抑制炎症的同时减少对宿主防御的损害。核心结论是：炎症并非替代而是补充 LDL 等传统风险因子的独立治疗维度，精准化(personalized/precision therapeutics)与多组学整合将是未来关键。

综述问题、范围与选择标准

  • 要回答的问题：炎症在动脉粥样硬化中的细胞与分子机制是什么？哪些炎症通路已进入临床验证、哪些尚处 preclinical 阶段？如何在抑制炎症的同时减少对宿主防御的副作用？
  • 覆盖范围：覆盖从动脉壁细胞生物学(SMC/macrophage/neutrophil)、风险因子(hyperlipidaemia、hyperglycaemia、infection、CHIP)、临床 trial(CANTOS/CIRT/COLCOT/LoDoCo2 等)、preclinical 靶点(chemokine axis、NETs、immune checkpoint、inflammasome)、促消退机制(FPR2/CMKLR1、efferocytosis、resolvins)到治疗优化策略(chronopharmacology、nanoparticle delivery、lifestyle)的全链条；时间跨度以近 10 年研究为主，延伸至 1970s 病理学经典认识。
  • 文章性质：narrative review
  • 文献选择方法：未报告（本文未声明系统检索的数据库、检索式或纳排标准，属于专家 narrative 综述的典型做法）

主题综合

主题 1：SMC 表型可塑性与斑块稳定性——超越"结构性支撑"的单一角色

  • 核心论点：SMCs 在动脉粥样硬化中并非仅扮演提供 fibrous cap 与 extracellular matrix 的稳定角色。Lineage tracing 与 single-cell RNA sequencing 揭示 SMCs 可经历向 macrophage-like cells 和 fibroblast-like cells(fibromyocytes)的双向表型转换，且这两种转换分别由 KLF4 与 TCF21 驱动，对斑块稳定性产生截然不同的影响。在 advanced 小鼠斑块中 30–70% 的 foam cells 实为 SMC 来源。
  • 代表证据定位：§ SMCs: more than just stability? (PDF p. 590)；KLF4 条件性敲除显示 fibrous cap 增厚、αSMA+ 细胞增多(文献 21)；TCF21 低表达 SNP 携带者冠脉事件增多(文献 26)；fibromyocyte 转换依赖 TCF21 且其缺失导致 fibrous cap 变薄(§ SMCs, PDF p. 590)
  • 共识程度：有限共识——SMC 表型可塑性已获多项独立 lineage-tracing 研究支持，但 macrophage-like SMCs 的具体促炎贡献程度、fibroblast-like vs macrophage-like 转换的相对比例与净效应仍存争议
  • 分歧或限制：SMC 来源 foam cells 的比例在小鼠(30–70%)与 human plaque 之间尚需更大规模验证；COL15A1 敲除小鼠的证据仅为"firmly suggest"而非 definitive(§ SMCs, PDF p. 590)；clonal expansion 与 somatic mutation 在人类 SMCs 中的作用仍属推测("Similar mechanisms may occur"，PDF p. 590)

主题 2：抗炎治疗的临床转化——CANTOS 的成功与 CIRT 的教训

  • 核心论点：CANTOS 首次以 RCT 证实靶向 IL-1β(canakinumab)可降低心肌梗死后患者主要心血管事件 15%，确立了抗炎治疗在动脉粥样硬化中的临床有效性。但 CIRT（低剂量 methotrexate）因 futility 提前终止，揭示了两个关键教训：(1) biomarker 筛选（hsCRP >2 mg/l）至关重要——CIRT 入选人群基线 CRP 仅 1.5 mg/l vs CANTOS 的 4.2 mg/l；(2) methotrexate 未能降低 IL-1β/IL-6/hsCRP，提示其抗炎机制与 IL-1 通路不匹配。秋水仙碱(colchicine)在 COLCOT 与 LoDoCo2 中分别覆盖 ACS 后近期与慢性稳定期人群，共同支持其作为 post-ACS 抗炎治疗的主力。
  • 代表证据定位：§ Targeting innate immunity (PDF p. 595–597)；Table 1 (PDF p. 596) 列出 ASSAIL-MI、CANTOS、CIRT、COLCOT、LoDoCo2 等 11 项试验；CANTOS 二级分析显示 hsCRP 应答者 primary endpoint 降低 26%(PDF p. 595–596)；文献 2 (Ridker et al. 2017, CANTOS)、文献 93 (Ridker et al. 2019, CIRT)、文献 3 (Tardif et al. 2019, COLCOT)、文献 4 (Nidorf et al. 2020, LoDoCo2)
  • 共识程度：稳固共识——IL-1β 通路与 colchicine 的临床获益已获多项独立 RCT 支持；但 TNF 拮抗在心衰患者中提示潜在危害(§ Targeting innate immunity, PDF p. 597)，IL-6R 拮抗(tocilizumab)因升高 triglycerides 而限制长期应用(§ Targeting innate immunity, PDF p. 597)
  • 分歧或限制：CANTOS 中 fatal infections 小幅增加；colchicine 伴肺炎小幅增加；CIRT 中 cutaneous cancer 增加，提示免疫监视受抑风险；CIRT 的失败究竟归因于"入选人群炎症负担低"还是"methotrexate 机制不匹配"尚无定论(§ Targeting innate immunity, PDF p. 597)

主题 3：促炎症消退——从拮抗到促效的范式转换

  • 核心论点：与传统的促炎因子拮抗不同，pro-resolution 策略通过激动 FPR2 与 CMKLR1 等受体，同时实现减少 leukocyte 浸润、降低促炎因子产生与增强 efferocytosis 的多重效果，且可能不损害抗菌防御。Resolvin D1、lipoxin A4、Ac2-26（annexin A1 N 端片段）及 chemerin C15 均在动物模型中显示抗动脉粥样硬化作用。但 FPR2 的功能具有阶段依赖性——早期斑块中 FPR2 缺失加重病变，而晚期斑块中结果不一致，可能反映 pro-inflammatory 与 pro-resolving 配体在不同阶段的丰度失衡。
  • 代表证据定位：§ Stimulating inflammation resolution (PDF p. 601–603)；§ Inflammatory and resolving mediators converge at FPR2 and CMKLR1 (PDF p. 601–603)；resolvin D1 恢复 lesional 水平并改善斑块稳定性(文献 166)；Fpr2 敲除在 intermediate vs advanced vs early 阶段产生不同结果(§ FPR2, PDF p. 603)；CMKLR1 在早期加速 vs 晚期保护的两项矛盾研究(文献 172 vs 173, PDF p. 603)
  • 共识程度：有限共识——pro-resolution 概念在动物模型中证据丰富，但 FPR2/CMKLR1 的阶段依赖性矛盾结果与 systemic 给药的药代动力学限制使其临床转化尚不成熟
  • 分歧或限制：FPR2 缺失在 Apoe−/− 小鼠不同病变阶段产生 protective(文献 162,163)、no effect(文献 164)或 pro-atherogenic(文献 165)三种不同结果；CMKLR1 同样存在早期 vs 晚期相反结论(文献 172 vs 173)；resolvins 的 systemic 给药存在药代动力学不佳与潜在副作用问题(§ Stimulating inflammation resolution, PDF p. 603)

主题 4：CHIP 与急性感染——非传统炎症风险因子的新认识

  • 核心论点：Clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) 作为一种年龄相关、非传统的独立心血管风险因子，将体细胞突变(DNMT3A/TET2/JAK2)与炎症信号通路直接关联。CHIP 携带者心血管事件风险增加近 2 倍，远超其白血病转化风险(≤1%/年)。JAK2V617F 突变通过 AIM2 inflammasome（而非 NLRP3）驱动 macrophage 增殖与 necrotic core 扩大。急性感染（influenza、RSV、细菌性肺炎）可在 1–2 周内使心血管事件风险增加 4–6 倍，提示感染诱发的细胞因子风暴可激活 lesion-resident 炎症细胞。
  • 代表证据定位：§ Attack of the clones (PDF p. 594)；§ Acute infections (PDF p. 594–595)；文献 16 (Jaiswal et al. 2017, CHIP 与 ASCVD)；文献 75 (Fidler et al. 2021, AIM2/JAK2V617F)；文献 78 (Kwong et al. 2018, 流感后 AMI)；JAK2V617F 小鼠中 caspase 1/11、gasdermin D、AIM2 敲除可逆转病变(§ Attack of the clones, PDF p. 594–595)
  • 共识程度：有限共识——CHIP 的心血管风险已获多项流行病学与机制研究支持，但 CHIP 与 CRP 升高不一致("inconsistently"，PDF p. 595)的悖论尚未解决；感染加速动脉粥样硬化的实验机制理解仍不足("surprisingly little experimental understanding"，§ Acute infections, PDF p. 595)
  • 分歧或限制：CHIP 与 CRP 的不一致关联提示存在 CRP 未捕获的炎症维度(§ Attack of the clones, PDF p. 595)；COVID-19 相关心血管风险的数据为初步观察(§ Acute infections, PDF p. 595)；感染加速动脉粥样硬化的具体机制（循环细胞因子激活 lesion-resident 细胞）仍为推测性("doubtlessly contributes"，§ Acute infections, PDF p. 595)

关键图表、Box 与分类框架

  • 定位：Fig. 1 (PDF p. 592)、Fig. 2 (PDF p. 599)、Fig. 3 (PDF p. 602)、Table 1 (PDF p. 596)、Box 1 (PDF p. 594)、Box 2 (PDF p. 595)、Box 3 (PDF p. 605)
  • 内容：Fig. 1 整合 SMCs、macrophages、neutrophils 三类细胞在动脉粥样硬化中的炎症过程，涵盖 monocyte/neutrophil recruitment、SMC phenotypic switch、NLRP3 inflammasome priming/activation 与 NETs 释放四个核心模块。Fig. 2 展示四类 preclinical 策略：阻断 CCR2/chemokine heterodimerization、抑制 NETs(PAD4/DNase I/gasdermin D)、靶向 immune checkpoints(CD80-86/CD40-CD40L/TRAF6)与促炎症消退(FPR2/CMKLR1 agonists)。Fig. 3 提出"time and space"优化框架——circadian gene oscillation(CircaDB 数据)指导时辰给药，nanoparticle 靶向(fibrous cap/endothelium/macrophage)实现空间精准。Table 1 汇总 11 项已完成的靶向炎症通路临床试验。Box 1 讨论 single-cell 技术的局限与空间组学(MIBI-TOF/CODEX/DBiT-seq)的前景。Box 2 阐述 altered haematopoiesis 作为心血管炎症的治疗靶点。Box 3 梳理 lifestyle 干预(运动、饮食、intermittent fasting)的抗炎机制。
  • 价值：Fig. 1 提供了从细胞到分子通路的完整可视化框架，是理解全文机制的枢纽图；Fig. 3 的"time × space"二维矩阵为设计精准抗炎治疗提供了可操作的分类学框架；Table 1 是截至 2021 年最全面的炎症靶向心血管 RCT 汇总，可直接用于临床决策参考
  • 局限：Fig. 1 主要基于小鼠模型数据，human plaque 中的细胞比例与通路权重可能不同；Table 1 截至 2021 年 5 月发表，后续 CLEAR-Synergy、CONVINCE、ziltivekimab 等试验结果未纳入；Box 1 指出 single-cell RNA sequencing 在 drug target discovery 中存在 dissociation artefact、protein-RNA 不一致等固有局限，但未提供替代方案的定量比较

共识、争议与研究空白

相对稳固的共识

  1. 炎症是动脉粥样硬化从发生到并发症的全程驱动因素，而非单纯的 lipid storage disease(§ Conclusion and outlook, PDF p. 606)
  2. CANTOS 证实靶向 IL-1β 可降低心血管事件 15%，且 hsCRP 应答者获益更大(26% reduction)(§ Targeting innate immunity, PDF p. 595–596)
  3. 低剂量 colchicine 在 COLCOT 与 LoDoCo2 中均达到 primary endpoint，覆盖 ACS 后近期与慢性稳定期两个人群(§ Targeting innate immunity, PDF p. 597)
  4. CHIP 是独立于传统风险因子的心血管事件风险因子，风险增加近 2 倍(§ Attack of the clones, PDF p. 594)
  5. NLRP3 inflammasome 在动脉粥样硬化中的核心作用——cholesterol crystals 激活、基因敲除减轻病变(§ Macrophages, PDF p. 591；文献 35)

尚存争议

  1. FPR2 在动脉粥样硬化不同阶段的净效应矛盾——protective(文献 162,163) vs no effect(文献 164) vs pro-atherogenic(文献 165)(§ FPR2, PDF p. 603)
  2. CMKLR1 在早期 vs 晚期斑块中的角色相反(文献 172 vs 173)(§ CMKLR1, PDF p. 603)
  3. CIRT 失败的根本原因——入选人群炎症负担不足 vs methotrexate 机制不匹配，两者均有支持但未定论(§ Targeting innate immunity, PDF p. 597)
  4. IL-17 在动脉粥样硬化中的角色"controversial"(§ Targeting adaptive immunity, PDF p. 598)
  5. CHIP 与 CRP 升高不一致——提示存在 CRP 未捕获的炎症维度，机制未明(§ Attack of the clones, PDF p. 595)
  6. ω-3 fatty acid 补充的临床证据不一致——REDUCE-IT(高剂量纯化 EPA)阳性，但低剂量或混合 ω-3 的多项研究阴性(§ Stimulating inflammation resolution, PDF p. 603；文献 177–180)

作者提出的研究空白

  1. 需要大规模 outcomes-based RCT 验证 adaptive immunity 调控(如低剂量 IL-2 偏向 Treg)在动脉粥样硬化患者中的获益(§ Targeting adaptive immunity, PDF p. 598)
  2. 基于 genetic markers 的 precision targeting(如 DNMT3A/TET2 突变者用 anti-IL-6、JAK2 突变者用 ruxolitinib)需进一步研究(§ The importance of biomarkers, PDF p. 598)
  3. 急性感染加速动脉粥样硬化的实验机制理解严重不足——"surprisingly little experimental understanding"(§ Acute infections, PDF p. 595)
  4. 空间组学技术(MIBI-TOF/CODEX/DBiT-seq)尚未应用于 human 或 mouse 动脉粥样硬化标本(§ Box 1, PDF p. 594)
  5. NLRP3 之外的 inflammasome(如 AIM2)在 ageing-associated atherosclerosis 中的角色需进一步探索(§ Inflammasomes, PDF p. 601)

我识别的遗漏

  1. 本文未讨论 gut microbiota 与肠道屏障在动脉粥样硬化炎症中的系统性作用——仅在 Box 3 提及 TMAO，但未纳入微生物组-免疫轴作为潜在治疗靶点，这对理解 CHIP 与感染相关炎症的系统性背景是一处遗漏。
  2. 性别差异在炎症通路与抗炎治疗反应中的潜在差异未被讨论——CANTOS 等试验的亚组分析未见提及，限制了 precision therapeutics 的完整性。
  3. 本文对 efferocytosis 之外的细胞死亡形式(necroptosis、pyroptosis、ferroptosis)在斑块中的相对贡献未做系统比较，仅提及 gasdermin D/pyroptosis 在 NETs 中的作用。
  4. 经济学与卫生政策维度缺失——colchicine 作为低成本 generic 药物与 canakinumab 作为高价 biologics 在不同医疗体系中的可及性与 cost-effectiveness 未讨论，这对"改变临床实践"的宣称是重要的实践缺口。

个人批注

与我的工作的关系

本文为我的血管炎症-力学耦合建模研究提供了系统性的生物学背景与机制框架。具体而言：SMC phenotypic switch(KLF4/TCF21)与 fibrous cap 稳定性的关系直接关联我的 SMC 力学表型建模；NLRP3 inflammasome 的双击模型(priming + activation)可作为炎症-力学耦合的分子级模块；chronopharmacology 中 CCL2–CCR2 轴的昼夜振荡为 myeloid cell recruitment 建模提供了时间维度参数。CANTOS/CIRT 的对比强调了 biomarker 筛选在模型验证中的重要性——任何炎症-力学耦合模型都需将 hsCRP 或等效炎症标志物作为 patient stratification 的输入变量。

可复用框架

  1. "Time × Space" 二维治疗优化矩阵(Fig. 3, PDF p. 602)：circadian oscillation × nanoparticle targeting，可作为多尺度建模中"何时-何处-何靶"决策的框架原型。
  2. 炎症通路分层靶点图谱：innate immunity(IL-1β/IL-6/TNF/NLRP3) → adaptive immunity(Treg/CD40-CD40L/CD80-86) → resolution(FPR2/CMKLR1/efferocytosis) → haematopoiesis(CCL2-CCR2/bone marrow niche)，可用于构建机制网络图的节点分类。
  3. 临床证据分级框架：Table 1 将试验按 study population + intervention + outcome 组织，可直接复用为证据等级评估的结构化模板。
  4. "促消退 vs 拮抗"范式二分法(§ Stimulating inflammation resolution, PDF p. 601)：agonism vs antagonism 的治疗哲学区分，可用于机制建模中区分"抑制损伤"与"促进修复"两类干预的逻辑分支。

疑问与后续动作

  1. 疑问：CIRT 中 methotrexate 未能降低 IL-1β/IL-6/hsCRP，但 methotrexate 在 RA 中确有抗炎效果——这种机制不匹配是否因为 methotrexate 的抗炎靶点(adenosine/AICAR 通路)与 IL-1 通路正交？需要查阅 CIRT 的亚组分析。
  2. 疑问：FPR2 在不同病变阶段的矛盾结果是否可以用 pro-resolving 与 pro-inflammatory 配体的相对丰度漂移来定量解释？是否可建立一个配体竞争模型？
  3. 后续动作：阅读文献 75 (Fidler et al. 2021, AIM2/JAK2V617F) 以深入理解 AIM2 inflammasome 在 CHIP-accelerated atherosclerosis 中的具体机制，评估是否可纳入我的炎症-力学耦合模型的 CHIP 模块。
  4. 后续动作：检索 2021 年后 colchicine 在 stroke(CONVINCE)与 post-PCI(CLEAR-Synergy)中的试验结果，更新 Table 1 的临床证据图谱。
  5. 后续动作：核对本地 2021-IL1b-Atherosclerosis-Hettwer 与 2024-Inflammation-Cholesterol-Lipoprotein-Ridker 笔记，构建 IL-1 通路与炎症-脂质交互的跨论文证据链。

与上下文的关系

本文建立在

本文建立在多条上游研究脉络之上：(1) Libby 长期推动的"动脉粥样硬化即炎症性疾病"框架——参见本地 2019-Atherosclerosis-Libby 与 2021-Atherosclerosis-Libby；(2) CANTOS 试验(文献 2, Ridker et al. 2017)与 NLRP3 inflammasome 在动脉粥样硬化中的奠基工作(文献 35, Duewell et al. 2010)；(3) trained immunity 概念(文献 44, Christ et al. 2018；文献 47, Mitroulis et al. 2018)；(4) SMC lineage tracing 与 single-cell 研究(文献 8, Basatemur et al. 2019；文献 25, Cordes et al. 2009；文献 26, Wirka et al. 2019)；(5) CHIP 与心血管风险(文献 16, Jaiswal et al. 2017；文献 73, Fuster et al. 2017)；(6) pro-resolution mediators 框架(文献 156, Serhan et al. 2020；文献 161, Bäck et al. 2019)。

已核实的后续引用

本次未检索

同类综述对比

  1. 2019-Atherosclerosis-Libby（同作者 Libby，Circ Res 2019）：侧重动脉粥样硬化整体病理生物学，本文则聚焦炎症的药物靶点维度与临床转化，二者互补。
  2. 2015-AntiInflamAthero-Back（Bäck et al., Nat Rev Cardiol 2015）：同为炎症消退专题，但发表于 CANTOS 之前，缺乏临床 RCT 证据支撑，本文在临床转化层面显著超越。
  3. 2011-Macrophages-Atherosclerosis-Moore（Moore & Tabas, Cell 2011）：聚焦 macrophage 亚型与功能，本文将 macrophage 置于更广的 SMC/neutrophil/adaptive immunity 多细胞框架中。
  4. 2022-AtheroImmunotherapy-Engelen（Engelen et al., 2022）：为本文之后的 immunotherapy 综述，可视为本文 preclinical 策略部分的后续深化。
  5. 2023-SingleCellAthero-deWinther（de Winther et al., 2023）：本文 Box 1 预见的 single-cell 与空间组学技术已在人类斑块中的应用，该综述提供了更新进展。

与本地论文队列的关系

快速判断

  • 一句话结论：本综述系统阐述了炎症在动脉粥样硬化发生发展全程中的核心作用，从 LDL 在动脉分支点 subendothelial 沉积、SMCs/巨噬细胞/中性粒细胞等关键细胞的招募与表型转换，到炎症小体、细胞因子、适应性免疫及促炎症消退机制等干预靶点。
  • 阅读范围：仅 metadata、first page、abstract、最多 3 个 figure/table captions 和 conclusion；未通读正文
  • 处理决定：保留参考
  • 决定理由：该文与心血管临床证据、风险评估或干预效果相关；受限材料足以保留研究线索，但不足以支持全文级方法或稳健性判断。

摘要概述

本综述系统阐述了炎症在动脉粥样硬化发生发展全程中的核心作用，从 LDL 在动脉分支点 subendothelial 沉积、SMCs/巨噬细胞/中性粒细胞等关键细胞的招募与表型转换，到炎症小体、细胞因子、适应性免疫及促炎症消退机制等干预靶点。CANTOS 试验通过抗 IL-1β 抗体（canakinumab）显著降低心肌梗死后患者的主要心血管事件，确立了抗炎治疗在动脉粥样硬化中的临床有效性；后续秋水仙碱试验在急性冠脉综合征患者中亦显示获益，使炎症干预从假说走向临床现实。文章进一步讨论了抗炎与促消退治疗的潜在不良反应，并介绍了时辰药理学、纳米颗粒靶向递送、生活方式干预等减少副作用的策略。

关键证据

  • 证据 1（定位）：First page
  • 展示或报告：本综述系统阐述了炎症在动脉粥样硬化发生发展全程中的核心作用，从 LDL 在动脉分支点 subendothelial 沉积、SMCs/巨噬细胞/中性粒细胞等关键细胞的招募与表型转换，到炎症小体、细胞因子、适应性免疫及促炎症消退机制等干预靶点。
  • 支持的结论：本综述系统阐述了炎症在动脉粥样硬化发生发展全程中的核心作用，从 LDL 在动脉分支点 subendothelial 沉积、SMCs/巨噬细胞/中性粒细胞等关键细胞的招募与表型转换，到炎症小体、细胞因子、适应性免疫及促炎症消退机制等干预靶点。
  • 注意事项：仅据受限 quick source；方法细节、完整定量结果与稳健性分析本次未核实。

局限与未核实项

  • 最大局限：当前仅完成 quick triage，不能据此确认正文中的全部实验、模型或统计假设。
  • 未核实项：完整方法、样本或参数设置、敏感性分析、局限讨论及数据与代码可用性。

与我的关联

  • 可复用点：研究设计、结局定义或风险评估思路可作为临床研究的候选参考；跨人群可迁移性本次未核实。
  • 关联的当前问题：该综述为动脉粥样硬化炎症机制与抗炎治疗临床转化提供了系统框架，对我的血管炎症-力学耦合建模研究（如 SMC 表型转换与纤维帽稳定性）具有生物学背景支撑作用；CANTOS 等临床试验结果可作为模型验证与机制假设的重要参考。
  • 下一步动作：保留参考；仅在当前问题需要其完整方法或定量证据时升级为 deep note。