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Hartman, Robin J.G.; Owsiany, Katie; Ma, Lijiang et al. · 2021 · Circulation

Metadata

Authors: Hartman, Robin J.G.; Owsiany, Katie; Ma, Lijiang; Koplev, Simon; Hao, Ke; Slenders, Lotte; Civelek, Mete; Mokry, Michal; Kovacic, Jason C.; Pasterkamp, Gerard; Owens, Gary; Björkegren, Johan L.M.; den Ruijter, Hester M.

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051231

Tags: #atherosclerosis #gene-regulatory-network #sex-differences #smooth-muscle-cell #single-cell-RNA-seq

📄 Quick Note

摘要概述

本文针对冠状动脉疾病（CAD）中性别差异的分子机制不明问题，基于 STARNET 队列的 160 名女性及年龄匹配男性的动脉粥样硬化血管壁样本，构建了性别分层的基因调控网络（sex-stratified GRNs）。作者发现女性更活跃的基因富集于间质细胞和内皮细胞，男性更活跃基因则与免疫系统相关；女性 CAD 的关键驱动基因（key drivers）主要定位于平滑肌细胞（SMC），且在女性斑块 SMC 中表达更高。进一步结合 Klf4 敲除的 SMC 谱系追踪小鼠单细胞测序数据，证实这些女性关键驱动基因由表型转换的 SMC 表达并受 Klf4 调控，提示性别差异涉及 SMC 的表型转换。研究呼吁在多组学数据分析中加强性别分层策略以发现性别特异性治疗靶点。

关键图表

  • Figure 1（Workflow）：性别分层 GRN 分析的整体流程——从 STARNET 差异表达基因出发，按男女比例变化计算 connectivity，再经 WGCNA + 贝叶斯网络 + key driver 分析得到性别特异模块与驱动基因。
  • Figure 2（Sex as biological variable）：以 160 个不同性别比例人群的 log2-connectivity 热图直观展示 connectivity 随性别比例连续变化，证明性别是网络生物学的连续变量而非二元变量。
  • Figure 6（Female key drivers & SMC switching）：UMAP 展示 Klf4wt/wt 与 Klf4Δ/Δ SMC 谱系追踪小鼠斑块单细胞数据，证明女性 key drivers 富集于表型转换的 SMC 簇且受 Klf4 调控。

与我的关联

本文是性别分层 + 系统生物学方法研究动脉粥样硬化 SMC 表型转换的典型工作，其 sex-stratified GRN + scRNA-seq + 基因敲除验证的多模态证据链思路，对我用 SMC G&R 模型刻画性别差异下的细胞表型动力学有方法论参考价值；Klf4 依赖性表型转换机制也值得作为 G&R 模型的生物学约束引入。