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Gender medicine: effects of sex and gender on cardiovascular disease manifestation and outcomes

Regitz-Zagrosek, Vera; Gebhard, Catherine · 2022 · Nature Reviews Cardiology

Metadata

Authors: Regitz-Zagrosek, Vera; Gebhard, Catherine

DOI: 10.1038/s41569-022-00797-4

Tags: #causal-inference

摘要概述

本文系统综述了生物学性别（biological sex）与社会文化性别（sociocultural gender）对缺血性心脏病（IHD）与心力衰竭（HF）表现及预后的独立与交互影响。作者沿"概念界定—生物学性别机制—社会文化性别机制—二者交互—未充分研究人群"的框架展开：先厘清 sex 与 gender 的定义边界，再从遗传（X 染色体、GWAS、常染色体性别特异性表达）、性激素（oestradiol/testosterone 对心肌细胞与成纤维细胞的性别差异化调控）与社会文化变量（gender scores、职业角色、医疗可及性、患者-医师互动）三条路径剖析各自的病理效应。综述的核心共识是：部分 sex 差异在出生前即已存在且源于纯生物学机制；但 sex 与 gender 常产生方向相反的作用——女性生物学因素更具保护性（如较低的阻塞性 CAD 发生率、更有利的 HFrEF 心室重构），而性别相关因素（诊断延迟、治疗不足、研究代表性低、护理负担）反而恶化女性 IHD/HF 结局。主要争议集中于 gender 的最优测量方式，以及跨性别者（transgender）激素治疗的心血管风险证据尚不一致。作者明确将 gender dysphoria 人群的心血管研究、heart–brain interactions 中的 gender 维度列为研究空白。结论强调需要同时纳入 sex 与 gender 变量、并允许二者方向相反的研究设计。

综述问题、范围与选择标准

  • 要回答的问题：生物学 sex 与社会文化 gender 各自及交互如何影响 IHD 与 HF 的发病机制、临床表现、治疗反应与结局？二者是否可能产生方向相反的作用？
  • 覆盖范围：聚焦 IHD（含 CAD、ACS、INOCA、MINOCA）与 HF（HFrEF/HFmrEF/HFpEF）两大表型；涵盖遗传、性激素、gender scores、医疗系统行为、heart–brain interactions、transgender 激素治疗等机制层面；时间跨度以近 20 年研究为主，引用文献至 2022 年。
  • 文章性质：narrative review
  • 文献选择方法：未报告（正文未给出系统检索式、数据库或 PRISMA 流程；作者声明为叙述性综述并明确 IHD/HF 在女性的总体表现已由 The Lancet Women and Cardiovascular Disease Commission 覆盖，故聚焦 sex/gender 的机制拆解，见 full.txt p.7 "The particularities of IHD and HF in women were described in 2021 by The Lancet Women and Cardiovascular Disease Commission... and, therefore, will not be reviewed here"）

主题综合

主题 1：Biological sex in CVD — 纯生物学机制的遗传与激素路径

  • 核心论点：部分心血管 sex 差异在出生前即已存在，由基因与性激素驱动，独立于 gender；可用 intrinsic vs acquired sex differences 框架及跨性别激素治疗这一"自然实验"来分离 sex 与 gender 贡献。
  • 代表证据定位：full.txt p.3–4, § "Sex-specific genetic determinants" and "Sex steroids in CVD", Fig. 1 (full.txt p.4)
  • UK Biobank 研究显示约 50% binary traits 存在性别间遗传度差异，多数 sex-specific markers 位于常染色体（full.txt p.3，§"Sex-specific genetic determinants"，引 ref 15）
  • GWAS + metabolomics 发现 CPS1 与 CAD 的性别特异性关联（full.txt p.3，引 ref 17）
  • Oestradiol 在男性心肌样本上调 MYLIP、在女性下调 collagen I/III，性别相反方向（full.txt p.3–4，§"Sex steroids in CVD"及"Sex-specific interaction of genes and hormones"，引 ref 24,25）
  • 异性双胞胎内皮细胞转录组研究：14–25% 为 sex-biased；intrinsic sex 差异基因富集于 CAD GWAS 信号（full.txt p.4，§"Intrinsic versus acquired sex differences"，引 ref 26）
  • 胚胎期（gonad 形成前）心肌细胞已现 sex 差异（full.txt p.4，引 ref 29）
  • 跨性别者接受 cross-sex hormone therapy 后 HDL 显著变化，提示脂代谢由 sex hormone 而非 gender 调控（full.txt p.3，引 ref 23）
  • 共识程度：稳固——多组独立研究（UK Biobank、双胞胎、胚胎蛋白组学、跨性别激素实验）收敛于"出生前即存在纯生物学 sex 差异"的结论。
  • 分歧或限制：多数激素研究未充分排除 sociocultural environment（nutrition、stress）等 gender 混杂；仅少数研究（如 ref 22,23）显式排除环境效应。intrinsic vs acquired 的二分在成年 unrelated 个体中难以严格区分（full.txt p.4 "in cells obtained from unrelated adults, it is difficult to distinguish..."）。

主题 2：Sociocultural gender and CVD — gender 的可测量化及其与 sex 的相反效应

  • 核心论点：gender 是多维动态构念，可通过 gender scores 量化并纳入多变量模型；gender 与 sex 可对临床结局产生方向相反的作用，gender 相关因素在 IHD 中对女性的不利影响可抵消甚至超过女性生物学保护性。
  • 代表证据定位：full.txt p.5–6, § "Gender-related versus sex-related effects", Fig. 3 (full.txt p.6)
  • GENESIS-PRAXY 队列：gender-related factors（femininity score、social support、housework responsibility）与 HRQoL 的关联比 sex 更紧密；女性 HRQoL 总体更差（full.txt p.5，§"Gender-related versus sex-related effects"，引 ref 38）
  • 同一研究：female biological sex 使 MACE 风险降低 50%，而 feminine gender 使风险增加 5 倍（full.txt p.5，引 ref 33）
  • 德国 GendAge 研究（1,100 名老年人）：认知表现与 female sex 正相关（回归系数 +2.47），与 feminine gender 负相关（系数 −3.58）（full.txt p.5，引 ref 45）
  • 瑞士 COGEN 队列（3,000 名 SARS-CoV-2 感染者）：sex 与 gender 对 COVID-19 病程贡献不同，应纳入风险预测（full.txt p.5，引 ref 46）
  • 瑞士 450,000 例 CVD 分析：女性较少被收入 ICU，尽管病情相似或更重（full.txt p.6，引 ref 52）
  • 共识程度：有限但方向一致——多个独立队列（加拿大、德国、瑞士）均显示 gender 与 sex 可方向相反；但 gender score 的最优构造方法仍存争议（full.txt p.6 "the discussion about the most optimal method to measure gender is still ongoing"）。
  • 分歧或限制：gender scores 无法覆盖 gender 全部复杂性；不同社会文化下 score 的变量构成不同，跨队列可比性受限；gender 作为单一连续变量可能丢失维度内异质性。

主题 3：Combined influence of sex and gender on CVD — 医疗系统、风险因素与治疗中的性别不对等

  • 核心论点：尽管女性生物学 sex 在 CVD 风险上更具保护性，gender 相关因素（治疗延迟、治疗不足、临床研究代表性低、男性主导的心内科 workforce、转诊偏见）系统性恶化女性 IHD/HF 结局；HFpEF 等女性优势表型的机制研究严重不足。
  • 代表证据定位：full.txt p.7–9, § "Risk factor control and treatment gaps", Fig. 4 (full.txt p.7)
  • IHD 6–8 年早发于男性，提示生物学驱动；但女性 LDL-C 控制持续劣于男性，是可改变 CVD 风险的首要性别差异（full.txt p.7，引 ref 65）
  • Colchicine CAD 研究中女性参与者 <20%，风险降低在男性为 33% vs 女性 1%，作者未讨论（full.txt p.8，引 ref 85）
  • CABG 术后女性死亡率更高，age、physical function、postop complications 为关键中介（full.txt p.8，引 ref 86,87）
  • 年轻女性（<50 岁）ACS 后死亡率最差， despite lower atherosclerotic burden（full.txt p.7–8，引 ref 72,75）
  • HF：女性 LVEF 正常下限 61% vs 男性 55%，现行 ESC 指南未据此调整，致女性 LVEF 55–61% 被误归 HFpEF（full.txt p.8，§"Heart failure"，引 ref 89–91）
  • PARAGON-HF：sacubitril–valsartan 在女性 HFpEF 有效、男性无效（full.txt p.8，引 ref 90,95）
  • 心脏移植：698 例 DCM 中仅 15.5% 为女性；女性转诊更晚但相对禁忌更少（full.txt p.8–9，引 ref 104）；2022 英国中心女性仅占转诊 32%、LVAD 13%（引 ref 105）
  • 患者性别不一致：女性 MI 患者由女医师治疗生存更好；男医师若有更多女同事则对女性患者表现改善（full.txt p.6，引 ref 54,55）
  • 共识程度：稳固——20 年间跨地区（美国、加拿大、欧洲四国、瑞士）重复观察到女性治疗不足与结局劣势；趋势"essentially unchanged"（full.txt p.6）。
  • 分歧或限制：HFpEF 等女性优势表型的机制研究稀少（full.txt p.9 "Only a few mechanistic studies have been performed for HF classes that predominantly affect women such as HFpEF"）；INHOCA/MINOCA 机制仍未充分阐明（full.txt p.7–8）。

关键图表、Box 与分类框架

  • 定位：Fig. 1（full.txt p.4）/ Fig. 2（p.5）/ Fig. 3（p.6）/ Fig. 4（p.7）/ Box 1（p.3）/ Box 2（p.4）
  • 内容：Fig. 1 展示 sex/gender 概念框架；Fig. 2 展示生命历程交互；Fig. 3 展示 gender score 分布；Fig. 4 展示 CVD 风险与结局的性别不对等；Box 1 定义术语；Box 2 列举纯生物学证据。
  • Fig. 1 "Concepts of sex and gender in medicine"：以双栏呈现 Sex（X/Y 染色体、常染色体基因、epigenetic modifications、sexual hormones）与 Gender（gender roles/relations/institutionalized gender/identity 及 sociocultural factors），并标注"Sex modifies behaviour""Environment modifies biology through lifestyle and epigenetics"两条交互箭头。
  • Fig. 2 "Interactions between sex and gender in health and disease throughout the life cycle"：沿 germ cell→fetus→child→adult→disease 时间轴叠加 genes、sex hormones、epigenetic modifications 与 sociocultural factors（psychological attributes、physical/social environment、lifestyle）。改编自 ref 34。
  • Fig. 3 "Gender score distribution"：德国老年队列（mean age 75.6）gender score 直方图，0=纯男性特征、100=纯女性特征；男性偏低分、女性偏高分布，但两性均有重叠。
  • Fig. 4 "Sex-related and gender-related disparities in CVD risk and outcomes"：a 栏列出 sex（genetics、epigenetics、sex hormones、gene–hormone interaction）与 gender（societal stress、lifestyle、communication、access to health care、psychological traits）的危险/保护因素；b 栏以 Women/Men 两列对比预后因素失衡（如女性保护性因素 lower atherosclerosis prevalence、more favourable myocardial remodelling；女性不利因素 high prevalence of stress-induced CVD、undertreatment、poor HRQoL；男性不利因素 higher atherosclerosis、unfavourable remodelling、higher HFrEF prevalence）。
  • Box 1 "Common terms in gender medicine"：定义 biological sex、intersex、gender（四维度：gender roles/identity/relations/institutionalized gender）、cisgender、gender dysphoria、transgender、cross-sex hormone therapy。
  • Box 2 "Examples of biological sex-related differences in CVD"：列举 7 类纯生物学证据（X 染色体效应、15% 常染色体 SNP、oestradiol 诱导的心肌/成纤维细胞基因调控、内皮细胞性别差异表达、动脉壁性别特异调控网络、gonad 形成前心肌差异、跨性别者血脂）。
  • 价值：Fig. 1 与 Fig. 2 共同构成 sex/gender "交互但可分离"的概念框架，是全文方法学骨架；Fig. 4 是将机制层翻译为临床预后不平衡的可视化总结；Box 1 为跨学科读者提供术语锚点；Box 2 为"纯生物学 sex 差异"提供可核验证据清单。
  • 局限：各图均为示意性/概念性，不含原始数据点或统计检验；Fig. 3 仅基于单一德国老年队列，外推性有限；Fig. 4 的预后因素归类基于叙述综合，未做定量 meta 分析。

共识、争议与研究空白

相对稳固的共识

  1. 部分心血管 sex 差异在出生前即存在且源于纯生物学机制（基因+性激素），已由胚胎蛋白组学（ref 29）、异性双胞胎转录组（ref 26）、跨性别激素实验（ref 23）等多源证据支持（full.txt p.4 §"Summary"）。
  2. Gender 相关因素系统性恶化女性 CVD 结局（治疗延迟、ICU 收治不足、LDL-C 控制差、临床研究代表性低、转诊偏见），20 年跨地区重复观察（full.txt p.6–9，引 ref 52,65,72,104,105）。
  3. Sex 与 gender 可对同一结局产生方向相反的作用（GENESIS-PRAXY MACE：female sex −50% vs feminine gender ×5；GendAge 认知：sex +2.47 vs gender −3.58）（full.txt p.5，引 ref 33,45）。

尚存争议

  1. Gender score 的最优构造方法仍无定论——变量构成因队列/社会而异，单一连续变量 vs 多维分项之间的取舍未解决（full.txt p.6 "the discussion about the most optimal method to measure gender is still ongoing"）。
  2. 跨性别男性（transgender men）激素治疗的心血管风险改变是否转化为发病率/死亡率上升，数据不一致；跨性别女性的血栓栓塞与 MI/缺血性卒中风险升高虽较一致，但缺乏前瞻大规模确认（full.txt p.9，引 ref 144–150）。
  3. INOCA/MINOCA 机制未充分阐明——MINOCA 中 24.5% 无缺血、潜在病因异质（full.txt p.7–8，引 ref 82）。

作者提出的研究空白

  1. Gender dysphoria / transgender 人群的心血管研究：多为回顾性、小样本、随访短、缺乏对照、横断面设计；CVD 是该群体"least researched aspects"（full.txt p.9，引 ref 142,143）。
  2. Heart–brain interactions 中 gender 维度——既往仅研究生物学机制，需评估 gender-specific behaviour 与心血管健康不平等对脑应激网络及心血管后果的影响（full.txt p.9 "future research will have to assess the effect of gender-specific behaviour..."）。
  3. HFpEF 等女性优势表型的机制研究稀少，治疗策略对女性适应不足（full.txt p.9 "Only a few mechanistic studies..."）。
  4. 女性特异性 CVD 风险因素（妊娠并发症、乳腺癌治疗、自身免疫病、抑郁、家务压力）虽已识别但未纳入主流风险计算器（full.txt p.7，引 ref 69）。

我识别的遗漏

  1. 综述未涉及非西方/低收入社会的 gender 构念与 CVD——所有 gender score 验证均在加拿大、德国、瑞士等高收入西方队列，gender 四维度的跨文化稳健性未讨论；可能限制结论对全球心血管健康政策的可迁移性。
  2. 缺少对 intersex 人群心血管表型的专门讨论——文中明确 binary 分类的局限并提及 intersex 与 gender dysphoria 须区分（full.txt p.2–3），但之后未给出任何 intersex CVD 证据，仅在 Box 1 定义；对"binary proxy"的局限停留在概念层。
  3. 未量化 sex vs gender 各自的效应大小汇总——除 GENESIS-PRAXY 与 GendAge 少数点估计外，无 pooled effect size 或 meta 统计，无法判断相反效应的净大小与异质性。
  4. 未讨论性别相关变量在 AI/机器学习风险模型中的算法公平性实证证据——仅在 p.5 提及 precision medicine 时代需纳入 gender（引 ref 47），但无具体模型偏差案例或审计结果。

个人批注

与我的工作的关系

本综述提供的"intrinsic vs acquired sex differences"二分框架，以及利用 transgender cross-sex hormone therapy 作为自然实验来分离 sex 与 gender 贡献的设计，对任何涉及混杂因素拆解的因果推断研究均有直接方法学借鉴价值。其强调"两变量可方向相反"的警示，对应于因果推断中的混杂抵消（confounding cancellation）与代理变量误用问题，可迁移至影像生物标志物与治疗效应异质性的因果分析。

可复用框架

  1. Sex/Gender 分离研究设计模板：① 用出生前样本（胚胎、新生儿双胞胎）识别 intrinsic sex；② 用跨性别激素治疗作自然实验分离 hormone（sex）vs social（gender）；③ 在多变量回归中同时纳入 sex 与 gender score 为竞争协变量，检验方向相反的系数。对应 full.txt p.4–5。
  2. Gender score 构造范式：将 >50 项 sociocultural attributes 合成 0–100 连续变量，纳入 logistic 回归（ref 32,33）；可作为在临床队列中量化"性别暴露"的参考模板。
  3. 临床预后不平衡可视化框架（Fig. 4）：以 Women/Men 两列、Protective/Adverse 两行列出 sex 与 gender 各自的预后因素，适用于任何存在多维病因分层结局综述。

疑问与后续动作

  • 疑问 1：GENESIS-PRAXY 中"female sex 降低 MACE 50%、feminine gender 增加 5 倍"的估计是否经多重检验校正？效应量是否在不同 ACS 亚型间稳定？需调阅 ref 33 原文核实。
  • 疑问 2：跨性别女性使用 estrogen 后 MI/卒中风险升高的证据，多大程度上由给药途径（口服 ethinyloestradiol vs 经皮 17β-estradiol）驱动而非激素本身？综述未区分制剂。
  • 疑问 3：HFpEF 女性 sacubitril–valsartan 获益的机制是否与 LVEF 临界值误分类（55–61%）相关，即"女性被错归 HFpEF"是否部分解释 PARAGON-HF 的性别交互？
  • 后续动作：检索并精读 ref 33（Pelletier 2016, JACC）与 ref 90/95（PARAGON-HF 性别亚组），建立 sex×gender 相反效应的定量证据链；在本地影像队列中试点同时纳入 sex 与 gender score 的风险模型，检验系数方向。

与上下文的关系

本文建立在

本文建立在若干上游框架之上：Regitz-Zagrosek 自身前期关于 sex/gender 概念整合的工作（ref 5,6，International Society for Gender Medicine，2007）及 sex 差异健康综述（ref 34, EMBO Rep 2012）；Londa Schiebinger 的 Gendered Innovations 项目（ref 9,10）；The Lancet Women and Cardiovascular Disease Commission 2021（ref 11，Vogel 等）——本文明确将其作为 IHD/HF 女性总体表现的覆盖性上游综述，自身聚焦机制拆解（full.txt p.7）。方法学上依赖 Bernabeu 等 UK Biobank 性别遗传度研究（ref 15）、Kararigas 等心肌转录组（ref 24）、Hartman 等内皮细胞 intrinsic/acquired 框架（ref 26,27）、Pelletier 等 GENESIS-PRAXY gender score（ref 32,33）。

已核实的后续引用

本次未检索

同类综述对比

本次未核实（未在本次会话中检索其他 sex/gender 与 CVD 的同类综述进行逐项对比；本文引用的 ref 11 [Lancet Commission 2021] 与 ref 20 [Regitz-Zagrosek & Kararigas, Physiol Rev 2017] 为最直接的上游/平行综述，但本次未独立核实其结论差异）。

与本地论文队列的关系

快速判断

  • 一句话结论：本文系统综述了生物学性别（sex）与社会文化性别（gender）对心血管疾病（尤其是缺血性心脏病 IHD 与心力衰竭 HF）表现及预后的独立与交互影响。
  • 阅读范围：仅 metadata、first page、abstract、最多 3 个 figure/table captions 和 conclusion；未通读正文
  • 处理决定：保留参考
  • 决定理由：该文与心血管临床证据、风险评估或干预效果相关；受限材料足以保留研究线索，但不足以支持全文级方法或稳健性判断。

摘要概述

本文系统综述了生物学性别（sex）与社会文化性别（gender）对心血管疾病（尤其是缺血性心脏病 IHD 与心力衰竭 HF）表现及预后的独立与交互影响。作者首先厘清 sex 与 gender 的定义边界，继而从遗传机制（X 染色体、GWAS、常染色体性别特异性表达）、性激素（oestradiol/testosterone 对心肌细胞与成纤维细胞的性别差异化调控）、以及社会文化性别变量（gender scores、职业角色、医疗可及性）三条路径剖析其各自与协同的病理效应。综述强调 sex 与 gender 常产生方向相反的作用——尽管女性生物学因素（如 HDL 水平）更具保护性，但性别相关因素（诊断延迟、研究不足、护理负担）反而恶化女性 IHD/HF 结局。最后指出性别焦虑（gender dysphoria）人群的心血管研究仍是空白。

关键证据

  • 证据 1（定位）：Abstract
  • 展示或报告：本文系统综述了生物学性别（sex）与社会文化性别（gender）对心血管疾病（尤其是缺血性心脏病 IHD 与心力衰竭 HF）表现及预后的独立与交互影响。作者首先厘清 sex 与 gender 的定义边界，继而从遗传机制（X 染色体、GWAS、常染色体性别特异性表达）、性激素（oestradiol/testosterone 对心肌细胞与成纤维细胞的性别差异化调控）、以及社会文化性别变量（gender scores、职业角色、医疗可及性）三条路径剖析其各自与协同的病理效应。
  • 支持的结论：本文系统综述了生物学性别（sex）与社会文化性别（gender）对心血管疾病（尤其是缺血性心脏病 IHD 与心力衰竭 HF）表现及预后的独立与交互影响。
  • 注意事项：仅据受限 quick source；方法细节、完整定量结果与稳健性分析本次未核实。

局限与未核实项

  • 最大局限：当前仅完成 quick triage，不能据此确认正文中的全部实验、模型或统计假设。
  • 未核实项：完整方法、样本或参数设置、敏感性分析、局限讨论及数据与代码可用性。

与我的关联

  • 可复用点：研究设计、结局定义或风险评估思路可作为临床研究的候选参考；跨人群可迁移性本次未核实。
  • 关联的当前问题：该综述为理解心血管疾病中的性别二态性提供了清晰的"生物学 vs 社会学"拆解框架，其中 intrinsic vs acquired sex differences 的区分思路，以及利用 transgender 激素治疗自然实验来分离 sex/gender 贡献的设计，对任何涉及混杂因素拆解的因果推断研究均有方法学借鉴价值。
  • 下一步动作：保留参考；仅在当前问题需要其完整方法或定量证据时升级为 deep note。