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Multi-organ imaging demonstrates the heart-brain-liver axis in UK Biobank participants

McCracken, Celeste; Raisi-Estabragh, Zahra; Veldsman, Michele et al. · 2022 · Nature Communications

Metadata

Authors: McCracken, Celeste; Raisi-Estabragh, Zahra; Veldsman, Michele; Raman, Betty; Dennis, Andrea; Husain, Masud; Nichols, Thomas E.; Petersen, Steffen E.; Neubauer, Stefan

DOI: 10.1038/s41467-022-35321-2

Tags: #causal-inference #atherosclerosis

摘要概述

本研究利用 UK Biobank 中 30,444 名参与者的多器官 MRI 影像表型，系统刻画心-脑-肝三器官横断面关联。研究采用多变量线性回归分析两两器官间的关联，并进一步用 path analysis（lavaan 包）进行三器官同时建模以识别直接与间接效应路径。在控制大量人口学、生活方式与血管风险因素后，作者发现肝脏纤维炎症（cT1）、肝脏脂肪（PDFF）与主动脉扩张性（aortic distensibility）分别是肝-脑、肝-心、心-脑关联中最一致的标志物。三器官建模揭示了 aortic stiffening 与 liver cT1 对脑健康的主导直接效应，以及 liver fat 通过 LVSVi 间接影响灰质体积的证据，提示多器官功能障碍的潜在累积负担。该研究为基于影像的多器官疾病早期检测与预防提供了大样本流行病学证据，但因横断面设计无法推断因果。

研究问题与假设

  • 研究问题：在以健康人群为主的大样本人群中，心、脑、肝三器官的影像表型之间是否存在独立于共享风险因素的交叉关联，以及这些关联在同时建模时是否持续存在。
  • 研究动机：既往多器官影像研究多集中于单一器官或小样本临床队列，尚不清楚小样本临床研究中发现的交叉器官关联是否在大规模健康人群中仍然成立，以及多器官关联在同时建模后是否持续存在。
  • 可检验假设：控制共享风险因素后，心、脑、肝三器官的影像表型间仍存在显著的交叉关联，且三器官同时建模可识别直接与间接路径。
  • 未研究的范围：未研究纵向变化与因果关系；未研究心脏-肝脏微环境机制；未研究炎症标志物以外的分子病理通路；三器官模型结构未穷举所有可能组合。

研究设计与方法

  • 对象、样本与对照：UK Biobank 队列中，心脏与脑影像可用的 31,174 名参与者，排除 730 名（2%）协变量缺失者后，主分析样本 30,444 人；肝脏影像子集 15,097 人（至少一项肝脏影像指标）；三器官完整数据子集 6,865 人（path analysis 用）。平均年龄 63.2（±7.5）岁，女性 15,905 人（52.2%）。三组样本在年龄、性别、血压、饮酒、吸烟和体力活动上相似。无独立对照组，为横断面观察性设计。（Table 1, Fig. 2, PDF p. 2-3）
  • 测量与变量：肝脏影像：PDFF（proton density fat fraction，肝脏脂肪，PDFF > 5% 为脂肪肝）、cT1（corrected T1，肝脏纤维炎症）、liver iron（肝铁浓度）。脑影像：total brain volume（总体积）、grey matter volume（灰质体积）、white matter hyperintensities（白质高信号体积）、ICVF（intracellular volume fraction，神经突密度）、ISOVF（isotropic volume fraction，自由水分数）。心脏影像：LVSVi（左室每搏输出量指数）、LV GFI（左室整体功能指数）、LVM/LVEDV（左室质量/容积比，向心性重构）、aortic distensibility（主动脉扩张性）。认知功能：fluid intelligence、reaction time（inverted）、prospective memory 的平均 z-score。（Methods, PDF p. 7-8）
  • 分析流程与统计方法：第一阶段为多变量线性回归两两器官关联分析，结果以标准化 beta 系数及 95% CI 呈现，显著性经 5% FDR 校正。第二阶段对两两分析中跨器官关联最显著的变量进行三器官 path analysis（lavaan 包），以两种形式（Brain ~ Heart + Liver, Heart ~ Liver 或 Liver ~ Heart）建模，逐步移除非显著路径后选择最优模型（最低 RMSE、最高 Tucker-Lewis index）。建模前对心脏与肝脏变量进行 PCA 正交化去除器官内相关（保留 >90% 信号）。所有模型均调整年龄、性别、身高、糖尿病、高血压、高胆固醇、吸烟、体力活动、饮酒、Townsend 剥夺指数、教育、BMI ≥30 kg/m²、收缩压、红细胞计数、总胆固醇、糖化血红蛋白；脑分析额外调整头围、影像站点、扫描坐标及日期。（Statistical analysis, PDF p. 8）
  • 关键材料、参数与单位：肝脏扫描用 Siemens 1.5T（ShMOLLI T1 + multi-echo T2*）；脑扫描用 Siemens 3T（T1-MPRAGE, T2-FLAIR, 100 方向扩散加权）。PDFF 单位 %（阈值 5%），cT1 单位 ms，liver iron 单位 mg/g，aortic distensibility 单位 ×10⁻³ mmHg⁻¹，脑体积单位 mL，LVSVi 单位 ml/m²，LVM/LVEDV 单位 g/ml。

核心结果与证据

主要发现 1：肝脏纤维炎症（cT1）是肝-脑关联的主导标志物

  • 结论：在充分调整模型中，更高的肝脏纤维炎症（higher cT1）与更小的灰质体积、更大的白质高信号体积、更低的神经突密度（lower ICVF）和更高的自由水分数（higher ISOVF）显著关联，是肝脏与脑不良特征关联的主要驱动因素。
  • 证据定位：Abstract; Fig. 3a; Fig. 4; § Liver and brain associations, PDF p. 3, 5, 6
  • 关键数据：cT1 与脑指标的标准化 beta 系数在 Fig. 3a 中展示（具体数值见 Supplementary Table 2）。三器官模型（n = 6,865）中 cT1 对灰质体积、白质高信号和 ISOVF 均有显著直接路径（Fig. 4, Supplementary Table 6）。在同时建模中，当 cT1 存在时 liver fat（PDFF）不再直接关联不良脑表型，指向纤维炎症而非脂肪为关键驱动因素。
  • 作者解释：cT1 作为肝脏纤维炎症的复合标志物，可能通过系统性炎症或血管途径影响脑健康；在同时建模中脂肪的直接效应被纤维炎症所取代，说明纤维炎症是肝-脑关联的核心机制。
  • 我的判断：该发现在大样本中验证了小样本临床研究的结论，且通过同时建模区分了脂肪与纤维炎症的独立贡献，证据较强。但横断面设计无法排除反向因果。

主要发现 2：主动脉扩张性是心-脑关联中最强的心脏标志物

  • 结论：在充分调整模型中，更低的主动脉扩张性（aortic stiffening）与更小的脑总容积、更小的灰质容积、更大的白质高信号、更低的 ICVF 显著关联，是心脏影像表型中与脑健康关联最一致的标志物。
  • 证据定位：Fig. 3a; Fig. 4; § Heart and brain associations, PDF p. 3, 5-6
  • 关键数据：aortic distensibility 在所有心脏指标中显示最强的关联信号（Fig. 3a, Supplementary Table 3）。三器官 path analysis 中，aortic stiffening 对三个脑结局（灰质体积、白质高信号、ISOVF）均有显著直接路径，且信号强度大于 liver cT1（Fig. 4）。脑-认知关联的"验证检查"显示健康脑特征（总脑体积、灰质体积、ICVF）与更好的认知表现关联，不良脑特征（白质高信号、ISOVF）则相反。
  • 作者解释：该结果支持血管低灌注范式（vascular hypoperfusion paradigm），即主动脉僵硬导致脑灌注下降，进而引发脑萎缩和微血管损伤；与既往较小队列研究一致。
  • 我的判断：aortic distensibility 作为血管力学/弹性指标，在大样本中展现了与脑健康的最强关联，具有力学-病理耦合的意义。但主动脉僵硬也可能是脑损伤的结果而非原因，方向性需纵向研究确认。

主要发现 3：三器官 path analysis 揭示直接与间接路径并存

  • 结论：三器官同时建模中，aortic stiffening 与 liver cT1 分别作为心脏与肝脏侧的主导变量，直接关联灰质体积缩小、白质高信号增加与 ISOVF 升高；同时存在间接路径——肝脏脂肪（PDFF）通过降低 LVSVi 间接关联灰质体积缩小，提示多器官功能障碍的累积负担。
  • 证据定位：Fig. 4; § Multi-organ models, PDF p. 4-5; § Three-organ network, PDF p. 6
  • 关键数据：path analysis 基于 6,865 名参与者。对三个脑结局中的每一个，aortic stiffening 的信号强于 liver cT1。灰质体积还与 LVSVi 降低相关，而 LVSVi 降低与 liver fat 升高强关联。白质高信号还与 LVM/LVEDV 升高和 LV GFI 降低相关。最终三器官模型的拟合优于替代形式（lower RMSE, higher Tucker-Lewis index, Supplementary Table 6）。
  • 作者解释：直接效应与间接效应并存提供了多器官功能障碍潜在累积负担的证据；改善血管健康与减轻肝脏炎症的治疗可能对脑有额外的正面效益。
  • 我的判断：path analysis 在横断面数据上探索因果路径具有探索性价值，但模型结构的设定（脑为结局、心脏~肝脏方向）基于假设而非数据驱动，不同设定可能得到不同路径。效应量虽小但在大样本中具有统计显著性。

次要结果与负结果

  • 肝脏脂肪与脑微结构的关系呈"混合"模式：在低/健康范围（0-4.9%），PDFF 与更高的 ICVF（神经突密度）关联，这一看似矛盾的现象可能与脂肪酸在轴突髓鞘形成中的作用（髓鞘含 70-85% 脂质）相关；但当 PDFF 超过 5% 阈值后，正向脑效应消失而不良脑效应（如更高 ISOVF）凸显。（Fig. 3a, § Liver and brain associations, PDF p. 3, 5-6）
  • 在同时建模中，liver fat 对脑的直接效应在 cT1 存在时不显著，说明脂肪对脑的影响可能通过纤维炎症介导。（Fig. 4, § Liver and brain associations, PDF p. 6）
  • liver cT1 与 aortic distensibility 的关系在两两模型中不显著。（§ Associations between liver and heart indices, PDF p. 4）

关键图表

  • 图表定位：Fig. 1
  • 展示内容：心-脑-肝轴概念总览图，展示三大器官在共享风险因素（BMI、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、久坐、剥夺等）与潜在病理机制（脂肪蓄积、内皮功能障碍、炎症/纤维化、铁蓄积等）背景下的相互关联。
  • 支持的结论：为全文分析框架提供概念基础，明确各器官亚临床变化与共享风险因素和潜在机制的关系。

  • 阅读注意：作者明确说明这是概念图，并非所有展示的元素都在本研究中明确测试。

  • 图表定位：Fig. 2

  • 展示内容：样本筛选流程图。从 48,996 名有任何影像记录的参与者中，脑影像 39,691 人、心脏 32,409 人、肝脏 15,523 人；心脑交叉 31,174 人，排除 730 人缺失协变量后主集 30,444 人；肝脏子集 15,097 人；三器官完整 6,865 人。
  • 支持的结论：明确各分析层级的样本来源与排除标准。

  • 阅读注意：不同配对分析的样本量不同，需参考 Supplementary Table 1 了解各指标精确样本量。

  • 图表定位：Fig. 3

  • 展示内容：两两器官间影像表型关联的标准化 beta 系数条形图（含 95% CI）。3a 为心脏与肝脏指标对脑指标的关联；3b 为肝脏与心脏指标间的关联。红色为负关联，绿色为正关联，透明色表示不显著。
  • 支持的结论：直观呈现各器官间关联方向与效应大小；cT1、PDFF、aortic distensibility 分别为肝-脑、肝-心、心-脑关联中最一致的标志物。

  • 阅读注意：每根条形来自独立模型；显著性经 5% FDR 校正；模型调整了 15+ 项协变量。脑-认知关联基于 ≥25,280 人，肝-脑基于 ≥9,649 人，心-脑基于 ≥20,610 人，肝-心基于 ≥8,234 人。

  • 图表定位：Fig. 4

  • 展示内容：三器官 path analysis 路径图（n = 6,865）。4a 为灰质体积、4b 为白质高信号、4c 为 ISOVF 的最终模型，展示标准化 beta 系数与路径方向。脑指标灰色、心脏粉色、肝脏青色。
  • 支持的结论：aortic stiffening 与 liver cT1 对脑结局有直接路径；liver fat 通过 LVSVi 间接影响灰质体积；直接与间接效应并存。
  • 阅读注意：建模前对心脏和肝脏变量进行了 PCA 正交化去除器官内相关；模型在两种形式间选择最优拟合；效应量较小但大样本中显著。

局限、不确定性与可复现性

作者承认的局限

  • 横断面设计无法推断因果关系，三器官模型中脑指标设为结局仅为一致性考虑，不表示方向判断（§ Strengths and limitations, PDF p. 6）。
  • 协变量测量可能存在不完善（如体力活动基于自我报告），导致残余混杂（§ Strengths and limitations, PDF p. 6）。
  • 模型结构基于临床诊断驱动器官重塑的假设（如高血压导致 LV 肥厚），但不排除影像指标变化也可能驱动临床诊断（即诊断可能为 collider）（§ Strengths and limitations, PDF p. 6）。
  • 三器官模型结构未穷举所有可能组合（§ Strengths and limitations, PDF p. 6）。
  • UK Biobank 参与者多在健康肝脏脂肪范围内，对极高肝脏脂肪人群的关联可能不足（§ Liver and brain associations, PDF p. 6）。

我识别的局限

  • UK Biobank 存在"健康志愿者偏误"（healthy volunteer bias），参与者比一般人群更健康，可能低估真实关联强度——影响所有关联的外推性。
  • path analysis 的因果方向假设（Heart ~ Liver 或 Liver ~ Heart）由研究者预设而非数据驱动，不同假设可能改变间接路径的解读——影响主要发现 3 的路径解读。
  • 肝脏影像仅取单层横断面（single transverse slice），可能不完全代表全肝异质性——影响肝脏指标的测量精度。
  • 效应量（标准化 beta 系数）虽统计显著但绝对值较小，临床意义需谨慎评估——影响所有主要发现的实际转化价值。

数据、代码与复现条件

  • 数据：UK Biobank 数据（access application 59867），通过 UK Biobank 申请流程可获取（http://www.ukbiobank.ac.uk/register-apply/）。Source data for figures and tables 随论文提供。
  • 代码：R 代码公开于 https://doi.org/10.17605/OSF.IO/ZKMEQ。R 版本 4.1.0，RStudio 1.4.1717；使用 tidyverse 1.3.1, biglm 0.9-2.1, e1071 1.7-9, broom 0.8.0, ggh4x 0.2.1, mice 3.14.0, DiagrammeR 1.0.9, lavaan 0.6-11。（Code availability, PDF p. 8）
  • 关键复现条件：UK Biobank 数据访问权限；Siemens 1.5T（心/肝）和 3T（脑）MRI 数据采集协议；已验证的自动化影像处理工具（brain: Alfaro-Almagro et al. 2018; cardiac: Bai et al. 2018）。
  • 可复现性判断：部分可复现。R 代码和版本信息公开，Source data 提供，但完整复现需 UK Biobank 数据访问权限（需申请审批）。影像采集和处理流程依赖 UK Biobank 标准化协议，独立复现影像处理需相同工具链。

个人批注

与我的工作的关系

本文虽为流行病学研究而非力学建模，但其对 aortic distensibility（主动脉扩张性，即血管顺应性）作为心-脑关联主导变量的强调，与血管力学及血管 G&R（growth & remodeling）研究高度相关——主动脉僵硬作为亚临床血管力学改变的影像标志，可作为计算生物力学模型中力学-病理耦合的验证靶点。此外，path analysis 方法为多变量/多器官因果路径建模提供了可借鉴的统计框架，可迁移至生物力学多尺度耦合关系的统计推断中。

可复用点

  • path analysis（lavaan）的双形式建模与模型选择策略（最低 RMSE + 最高 Tucker-Lewis index）可迁移至多变量生物力学数据的因果路径探索。
  • 多器官 PCA 正交化去除器官内相关后再建模的策略，适用于多参数生物力学模型中消除冗余变量间相关性的预处理。
  • aortic distensibility 作为血管力学/弹性影像标志物，可与计算生物力学预测的血管顺应性结果直接对照。

疑问与后续动作

  • path analysis 中 Heart ~ Liver vs Liver ~ Heart 两种形式的具体路径差异有多大？如果选择另一种形式，间接路径是否会反转？——后续动作：查阅 Supplementary Fig. 1 和 Supplementary Table 6 的替代模型对比。
  • aortic distensibility 的测量位置（升主动脉/降主动脉）和局部力学特性是否影响其与脑健康的关联强度？——后续动作：核查 UK Biobank CMR 协议中 aortic distensibility 的精确测量位置与力学定义。

与上下文的关系

本文建立在

  • Deckers et al. (2017, PLoS ONE)：冠心病与认知障碍/痴呆风险的系统综述与 meta 分析（文献 1）。
  • Stahl et al. (2019, JACC)：NAFLD 与心脏的综述（文献 2）。
  • Butterworth (2013, Nat Rev Gastroenterol Hepatol)：肝衰竭中的肝-脑轴、神经炎症与脑病（文献 3）。
  • Pase et al. (2016, Hypertension；文献 25)、Singer et al. (2014, Ageing Res Rev；文献 27)：主动脉僵硬与脑老化/认知的较小队列研究，本文在大样本中验证。
  • Zhang et al. (2012, NeuroImage；文献 52)：NODDI 方法原始论文，本文脑微结构指标 ICVF/ISOVF 即基于此。
  • Jayaswal et al. (2020, Liver Int；文献 13)：cT1 与不良肝脏健康事件的预后价值，本文的肝脏核心指标 cT1 由此建立。
  • Raisi-Estabragh et al. (2021, Eur Heart J Cardiovasc Imaging；文献 38)：UK Biobank CMR 衍生指标的临床有效性证据。

已核实的后续引用

本次未检索。

同类工作对比

  • van Hout et al. (2021, Eur Radiol；文献 29)：同样基于 UK Biobank 的 CMR-脑关联研究，但仅关注左室功能与脑小血管病，本文扩展至更广泛的心血管与脑特征（结构+功能+微结构）。
  • Moore et al. (2018, JAHA；文献 30)：小样本（n = 318）LV 质量与白质微结构研究，本文以大样本验证并扩展至多心脏指标。
  • Beller et al. (2019, Eur Radiol；文献 15)、Weinstein et al. (2018, JAMA Neurol；文献 16）：将 NAFLD 与脑萎缩关联的小样本研究，本文在大样本中确认并细化了脂肪 vs 纤维炎症的区分。

与本地论文队列的关系

不适用。

摘要概述

本文利用 UK Biobank 中 30,444 名参与者的多器官 MRI 影像表型，系统刻画了心-脑-肝轴（heart-brain-liver axis）之间的横断面关联。研究采用多变量线性回归进行两两器官间的关联分析，并进一步用 path analysis（路径分析，lavaan 包）进行三器官同时建模，识别直接与间接效应路径。在控制了大量人口学、生活方式与血管风险因素后，作者发现肝脏脂肪（PDFF）、肝脏纤维炎症（cT1）与主动脉扩张性（aortic distensibility）分别是肝-心、肝-脑、心-脑关联中最一致的标志物；三器官建模揭示了多器官功能障碍的潜在累积负担。该研究为基于影像的多器官疾病早期检测与预防提供了大样本流行病学证据，但因横断面设计无法推断因果。

关键图表

  • Figure 1：心-脑-肝轴概念总览图，展示三大器官在共享风险因素（BMI、高血压、糖尿病等）与潜在病理机制（脂肪蓄积、内皮功能障碍、炎症/纤维化等）背景下的相互关联，为全文分析框架奠定概念基础。
  • Figure 3：两两器官间影像表型关联的标准化 beta 系数条形图（含 95% CI），直观呈现肝脏（PDFF、cT1、肝铁）、心脏（LVSVi、LVM/LVEDV、aortic distensibility）与脑（脑体积、白质高信号、白质微结构）之间的方向与效应大小。
  • Figure 4：三器官 path analysis 路径图，揭示 aortic distensibility 与 liver cT1 作为心脏与肝脏侧的主导变量，直接及间接地关联灰质体积、白质高信号与自由水分数（ISOVF），是理解多器官相互依赖关系的核心结果。

与我的关联

本文虽为流行病学研究而非力学建模，但其对 aortic distensibility（主动脉扩张性，即血管顺应性）作为心-脑关联主导变量的强调，与血管力学及血管 G&R（growth & remodeling）研究高度相关——主动脉僵硬作为亚临床血管力学改变的影像标志，可作为计算生物力学模型中力学-病理耦合的验证靶点。此外，path analysis 方法为多器官/多变量因果路径建模提供了可借鉴的统计框架。