Lin, Hui-Ping; Singla, Bhupesh; Ahn, WonMo et al. · 2022 · Sci. Transl. Med.
Metadata
Authors: Lin, Hui-Ping; Singla, Bhupesh; Ahn, WonMo; Ghoshal, Pushpankur; Blahove, Maria; Cherian-Shaw, Mary; Chen, Alex; Haller, April; Hui, David Y.; Dong, Kunzhe; Zhou, Jiliang; White, Joseph; Stranahan, Alexis M.; Jasztal, Agnieszka; Lucas, Rudolf; Stansfield, Brian K.; Fulton, David; Chlopicki, Stefan; Csányi, Gábor
📄 Quick Note¶
摘要概述¶
本文提出在经典 scavenger receptor (SR, CD36/SR-A) 范式之外，macropinocytosis 是动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞脂质摄取与 foam cell 形成的一条独立的、受体非依赖的新机制。作者通过遗传学（LysMCre+ Nhe1fl/fl 髓系特异敲除）与药理学（EIPA、以及从 >640 个 FDA 药物中筛选到的 imipramine）两条独立路径在 Ldlr knockdown、Apoe−/− 与 Cd36−/−/Sra−/− 小鼠模型中显著抑制斑块发展。同时利用 serial-section TEM 与 3D 重建，在人及小鼠粥样硬化动脉的内膜下 foam cell 表面直接观察到膜皱褶、cup 闭合与 macropinosome 形成的完整 macropinocytosis 周期，并通过免疫电镜将 LDL 定位在 cup 与 macropinosome 内。结论是 macropinocytosis 抑制可作为对抗动脉粥样硬化与心血管病的新治疗策略，补充而非否定 SR 范式。
关键图表¶
- Fig. 4 — ssTEM + 3D 重建在人/鼠粥样硬化动脉 foam cell 表面直接拍到膜皱褶、C 形 cup 与 170–700 nm 的 macropinosome；并在人 LAD 冠脉样本用免疫金标在 cup 内与 macropinosome 内定位到 LDL，是本文最关键的"直接视觉证据"图。
- Fig. 1 — 在 WT 与 Cd36−/−/Sra−/− 小鼠中，macropinocytosis 抑制剂 EIPA（PCSK9-AAV + 部分 LCA 结扎 + Western diet 4 周）显著降低 ORO 阳性面积、lesion area 与 CD68+ 细胞，说明 SR 缺失背景下 macropinocytosis 仍驱动脂质摄取与斑块形成。
- Fig. 7 — repurposed FDA 药物 imipramine 在体外抑制巨噬细胞 macropinocytosis（Nile red FACS），并在高胆固醇血症小鼠中显著降低 plaque area、lesional CD11b+ 细胞的 DiI-nLDL 摄取，而体重/血压/血糖不受影响，提示其作为再利用药物的 translational 价值。
与我的关联¶
这篇工作把 "cell membrane ruffling / macropinocytosis" 这一细胞力学过程明确放入动脉粥样硬化体内病理场景，提示在血管力学/ECM 重塑背景下，膜动力学介导的脂质摄取是不可忽视的通路——对我关注血管壁力学环境与细胞行为耦合的工作（vascular G&R、atherosclerosis 起始区 disturbed flow 区）是有力的机制补充与潜在耦合建模对象。