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Race-Dependent Association of High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels With Incident Coronary Artery Disease

Zakai, Neil A.; Minnier, Jessica; Safford, Monika M. et al. · 2022 · Journal of the American College of Cardiology

Metadata

Authors: Zakai, Neil A.; Minnier, Jessica; Safford, Monika M.; Koh, Insu; Irvin, Marguerite R.; Fazio, Sergio; Cushman, Mary; Howard, Virginia J.; Pamir, Nathalie

DOI: 10.1016/j.jacc.2022.09.027

Tags: #atherosclerosis

摘要概述

本研究旨在理解为何基于 HDL-C 的 CHD 风险方程在 Black 人群中表现不佳。依托 REGARDS（REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke）这一全国性、社区为基础的双种族前瞻性队列，研究纳入 23,901 名基线无 CHD 的 Black 与 White 参与者（57.7% White、58.4% 女性，平均年龄 64.1±9.3 岁），中位随访 10.7 年，共发生 1,615 例 CHD 事件（Black 664 例、White 951 例）。通过分阶段 Cox 模型与种族分层 cubic spline 分析，发现低 HDL-C 仅在 White 成人中与 CHD 风险升高相关（HR 1.22; 95% CI 1.05-1.43），在 Black 成人中无关联（HR 0.94; 95% CI 0.78-1.14），而高 HDL-C 在两组中均无保护作用。LDL-C 与 triglycerides 在两组中均与 CHD 风险相关。结论提示现行基于 HDL-C 的风险计算在 Black 成人中可能导致风险误判，需要校准。最大限制为观察性设计无法推断因果，且 fatal CHD 事件数较少无法做种族分层的致死性分析。

临床问题与研究设计

  • PICO/PECO：P = 基线无 CHD 的 Black 与 White 成年人（≥45 岁）；E = 不同 plasma lipid 水平（HDL-C、LDL-C、triglycerides）及 sex-specific HDL-C 临床分类；C = 低/正常/高 HDL-C 类别间的相互参照及种族间比较；O = incident CHD（nonfatal MI 或 CHD death）。
  • 研究类型：cohort。
  • 注册与方案：未报告。文中说明遵循 STROBE 报告规范（PDF p.2105-2106），但未给出临床试验注册号或预设分析方案。
  • 中心、时间与随访：REGARDS 为全国性队列，2003-2007 年自美国 contiguous United States 招募，21% 来自 "stroke buckle"、35% 来自 "stroke belt" 其余地区、44% 来自其他地区（PDF p.2105）。随访每 6 个月一次电话访谈以识别心血管事件，事件 adjudication 截至 2017 年 12 月 31 日（PDF p.2105-2106）。中位随访 10.7 年（IQR 6.4-12.7 年）（PDF p.2107, Table 1）。

研究人群与干预或暴露

  • 纳入与排除标准：纳入 REGARDS 中社区居住、自报 race 为 White 或 Black/African American、年龄 ≥45 岁、能以英语交流者（PDF p.2105）。排除基线 CHD（自报病史或基线心电图诊断）者共 5,389 例，另有 949 例因无随访或 CHD 信息缺失被排除，最终分析样本 23,901 例（PDF p.2107, Figure 1 flowchart）。原始 REGARDS 排除标准还包括前一年癌症治疗、妨碍长期参与慢性病、认知障碍、当前或即将入住护理院等（PDF p.2105）。
  • 样本量、基线特征与代表性：分析样本 N=23,901，Black n=10,095（42%）、White n=13,806（58%）；女性 58.4%；平均年龄 64.1±9.3 岁；Black 与 White 在年龄、lipid 谱、吸烟、高血压与糖尿病用药上大致可比，但 Black 参与者 SBP、糖尿病患病率及高血压用药比例更高，TG 更低（PDF p.2108, Table 1）。总人时 225,269 人年；CHD 事件 1,615 例（Black 664、White 951），其中 fatal CHD 555 例（Black 280、White 275）（PDF p.2108, Table 1）。Black 男性与女性 fatal CHD 事件比例高于对应 White 人群（PDF p.2107）。
  • 干预、对照或暴露定义：无干预。暴露为基线 fasting 血样测定的 plasma lipid：HDL-C、LDL-C（Friedewald 方程计算）、triglycerides、total cholesterol，采用 Ortho Vitros Clinical Chemistry System 950IRC 比色反射光谱法测定（PDF p.2106-2107）。HDL-C 临床分类按性别设定：low（男 <40 mg/dL、女 <50 mg/dL）、normal（男 40-59、女 50-59 mg/dL）、high（≥60 mg/dL）（PDF p.2108, Table 1 脚注；Figure 2 caption）。
  • 失访、交叉与依从性：失访定义为因疾病、痴呆、搬迁、撤回同意等无法联系（PDF p.2107）。无干预依从性概念。race-specific 缺失情况见 Supplemental Table 1（PDF p.2107）。未报告具体失访率数字。

终点与统计方法

  • Primary endpoint：incident CHD，定义为 baseline in-person 访视后、2017 年 12 月 31 日前发生的 definite 或 probable nonfatal MI 或 CHD death（PDF p.2105-2106）。CHD death 包括 definite/probable fatal MI（事件后 28 天内死亡）或不满足 definite/probable/sudden 标准但 preceded by cardiac symptoms 的 MI 死亡；非 CHD 或 MI 相关死亡被 censor（PDF p.2106）。事件由训练有素的临床医师按 published guidelines adjudicate（PDF p.2106）。
  • Secondary/safety endpoints：不适用（观察性队列，无治疗安全性终点）。文中分别报告了 fatal CHD 事件数（Table 1）及 cumulative CHD events（Figure 2）。
  • 效应量与模型：采用 Cox proportional hazards 回归，分阶段建模——Model 1 unadjusted；Model 2 调整 LDL-C、triglycerides、age、sex、race、region；Model 3 进一步调整 smoking、BMI、SBP、diabetes、statins、hypertensive medication（PDF p.2107, Table 2 脚注）。HDL-C、LDL-C、triglycerides 以每 1 SD 增量计算 HR（HDL-C 每 16 mg/dL、LDL-C 每 34 mg/dL、triglycerides 每 62 mg/dL）（PDF p.2109, Table 2）。同时采用 race-stratified cubic spline 估计 HDL-C 与 CHD 的非线性关系，以中位 HDL-C 50 mg/dL 为参照（PDF p.2111, Figure 3 caption）。效应量为 HR 及 95% CI。
  • 缺失数据、多重比较、亚组与敏感性分析：race-specific 缺失见 Supplemental Table 1（PDF p.2107）；采用 imputation-derived 结果（PDF p.2109, "Sensitivity analyses"段提及 imputation-derived results）。敏感性分析为在 race strata 内分别拟合 Model 2，允许其他预测因子在种族亚组间变异（Supplemental Table 4，PDF p.2109）。性别交互检验见 Supplemental Table 3，未发现性别交互证据（PDF p.2108）。race-spline 交互 P 值：Model 1 P=0.018、Model 2 P=0.056、Model 3 P=0.067（PDF p.2108）。未报告多重比较校正方法。

核心结果与证据

主要发现 1：低 HDL-C 仅在 White 成人中增加 CHD 风险

  • 临床结论：在充分调整临床与行为风险因子后（Model 3），低 HDL-C 与 White 成人 CHD 风险升高相关，但在 Black 成人中无此关联，提示 HDL-C 临床分类对风险的提示作用存在种族依赖性。
  • 证据定位：Abstract（PDF p.2104）；Results "LIPIDS PROFILES AND CHD RISK" 段（PDF p.2107-2108）；Figure 4 race-specific HR（PDF p.2112）。
  • 效应量：Model 3 下 low vs normal HDL-C：White HR 1.22（95% CI 1.05-1.43）、Black HR 0.94（95% CI 0.78-1.14），P interaction by race = 0.08；Model 1 unadjusted 时 White HR 1.30（1.13-1.50）、Black HR 0.97（0.81-1.17），P interaction = 0.007（PDF p.2108）。样本量 Black n=10,095、White n=13,806；CHD 事件 Black 664、White 951。
  • 临床意义：统计学上 White 组达到显著、Black 组未达显著且方向相反，P interaction 在调整后未达 0.05 阈值（0.08），提示种族交互虽存在但证据强度中等；临床上意味着对 Black 患者依据低 HDL-C 上调风险可能造成误判。
  • 不确定性：P interaction 在 Model 3 为 0.08，未达传统显著性；fatal CHD 事件数有限，无法就致死性终点做种族分层分析（PDF p.2113, Study Limitations）。

主要发现 2：高 HDL-C 在两种族中均无 CHD 保护作用

  • 临床结论：调整临床风险因子后，高 HDL-C（≥60 mg/dL）在 Black 与 White 成人中均未显著降低 CHD 事件风险，挑战了"HDL-C 越高越保护"的传统认知。
  • 证据定位：Abstract（PDF p.2104）；Results（PDF p.2108）；Figure 2 Kaplan-Meier 累积发生率（PDF p.2110）；Figure 4（PDF p.2112）。
  • 效应量：Model 3 high vs normal HDL-C：White HR 0.96（95% CI 0.79-1.16）、Black HR 0.91（95% CI 0.74-1.12）（PDF p.2108）。未调整时 high HDL-C 在两组均显示保护：Black HR 0.74（0.61-0.91）、White HR 0.67（0.56-0.81），P interaction=0.007；调整后保护消失（PDF p.2108）。HDL-C 每 1 SD（16 mg/dL）的 HR 从 univariate 0.78（0.74-0.83）降至 Model 2 的 0.86（0.81-0.91），再到 Model 3 的 0.95（0.89-1.02），即调整后线性保护效应消失（PDF p.2109, Table 2）。
  • 临床意义：保护效应在调整后消失，提示既往观察到的"HDL-C 保护"可能由混杂因素驱动；支持在风险算法中下调 high HDL-C 权重。
  • 不确定性：未调整模型与调整模型结论不一致，说明结果对混杂调整敏感；未直接测试 HDL 功能指标（如 cholesterol efflux capacity），无法排除功能性 HDL 仍有保护作用。

主要发现 3：LDL-C 与 triglycerides 在两种族中均 modest 预测 CHD 风险

  • 临床结论：LDL-C 与 triglycerides 在 Black 与 White 成人中均与 CHD 风险升高相关，且无种族特异性，P interaction by race >0.10，表明这两类脂质作为风险因子在种族间一致性较好。
  • 证据定位：Abstract（PDF p.2104）；Results（PDF p.2107）；Table 2（PDF p.2109）。
  • 效应量：Model 2 每 1 SD LDL-C（34 mg/dL）HR 1.05（95% CI 0.99-1.10）、Model 3 HR 1.10（1.05-1.17）；triglycerides 每 62 mg/dL Model 2 HR 1.09（1.05-1.12）、Model 3 HR 1.05（1.01-1.10）（PDF p.2109, Table 2）。Abstract 报告 P interaction by race >0.10（PDF p.2104）。
  • 临床意义：证实 LDL-C 与 triglycerides 作为跨种族普适风险因子的稳健性，支持现行以 LDL-C 为核心的降脂治疗策略在两群体中均适用。
  • 不确定性：LDL-C 为 Friedewald 方程计算值，在高三酰甘油时可能低估；作者讨论调整 LDL-C（含 TG 成分）可能掩盖 TG 的真实点估计，但点估计在 univariate 与最复杂模型间稳定，提示影响较小（PDF p.2109, Discussion）。

主要发现 4：HDL-C 与 CHD 的非线性关系呈种族特异

  • 临床结论：Cubic spline 模型显示 HDL-C 与 CHD 风险的形状在 White 中呈低 HDL-C 段风险升高、Black 中则更平坦，种族特异形状在调整后仍维持，支持 HDL-C 关联机制与其他脂质不同。
  • 证据定位：Results（PDF p.2107-2108）；Figure 3 spline 曲线（PDF p.2111）；Figure 3 caption（PDF p.2111）。
  • 效应量：race-spline 交互 P 值：Model 1 P=0.018、Model 2 P=0.056、Model 3 P=0.067（PDF p.2108）。Spline 曲线以 HDL-C 50 mg/dL 为参照，展示相对 HR 曲线（PDF p.2111, Figure 3 caption）。
  • 临床意义：非线性且种族特异的形状说明简单线性 HDL-C 假设不适用于所有群体，为风险算法校准提供依据。
  • 不确定性：交互 P 值随调整增加而上升（0.018→0.067），提示部分信号可能由混杂驱动；未报告 spline 节点位置的统计选择依据。

安全性、负结果与亚组

  • 安全性：不适用（观察性队列研究，无干预安全性终点）。
  • 负结果：高 HDL-C 在两种族中均无 CHD 保护作用（Model 3 HR 跨过 1.0），是本研究最重要的负结果；低 HDL-C 在 Black 成人中与 CHD 无关联亦为负结果。HDL-C 每 1 SD 的保护效应在调整后消失（Model 3 HR 0.95; 95% CI 0.89-1.02，PDF p.2109, Table 2）。
  • 亚组：性别交互检验未见证据（Supplemental Table 3，PDF p.2108）。race-stratified 敏感性分析（Supplemental Table 4）结果与主分析一致，高 HDL-C 在 White 显示保护而在 Black 不显示（PDF p.2109）。Black 女性 incident CHD rate 高于 White 女性，而 Black 男性与 White 男性 rate 可比（PDF p.2107）。未报告按年龄、地区或用药状态的亚组分析。

关键图表

  • 图表定位：Figure 1（cohort flowchart，PDF p.2107）；Table 1（基线特征，PDF p.2108）；Figure 2（Kaplan-Meier 累积 CHD 事件与 CHD death，PDF p.2110）；Figure 3（cubic spline 相对 HR 曲线，PDF p.2111）；Figure 4（race-specific log-HR 森林图，PDF p.2112）；Table 2（分阶段 Cox 模型 HR，PDF p.2109）。
  • 核心数字：Table 1 给出 Black n=10,095 / White n=13,806，CHD 事件 1,615（Black 664、White 951）；Table 2 给出 HDL-C 每 SD 的 HR 从 0.78（univariate）到 0.95（Model 3）；Figure 4 给出 Model 3 low HDL-C White HR 1.22、Black HR 0.94、P int 0.077。
  • 阅读陷阱：Figure 4 中 Model 3 的 P int 标注为 0.077，而正文/Abstract 写 P interaction by race=0.08，属同一数值的取整差异；Figure 2 的 P 值为 log-rank 全局检验（White P<0.0001、Black P=0.0052），不等于调整后交互 P 值；Table 2 的 triglycerides SD 文中一处写 82 mg/dL（Abstract/Results 段）而 Table 2 标注为 62 mg/dL，需注意一致性。

偏倚、局限与外部有效性

  • 选择、测量、混杂和报告偏倚：观察性设计存在残余混杂风险，尽管调整了多项临床与行为因子（PDF p.2113, Study Limitations）。测量偏倚：REGARDS 基线为电话访谈+居家体检，临床评估深度不及有 coordinating center 的队列（PDF p.2113）。选择偏倚：LDL-C 依 Friedewald 方程计算，含 TG 成分，可能影响 TG 真实效应估计（PDF p.2109, Discussion）。 lipid-lowering medication 使用在两族裔间存在 modest 差异（Black 27.3% vs White 28.9%）（PDF p.2109）。
  • 因果解释：不成立。作者明确指出观察性设计需谨慎进行因果推断，并提醒原始 Framingham 研究同样为观察性（PDF p.2113）。
  • 适用患者：美国社区居住的 Black 与 White 成年人（≥45 岁），无基线 CHD；地理覆盖 62% 美国县（PDF p.2113）。
  • 不适用患者：基线已患 CHD 者、非 Black/White 种族者、<45 岁、临床试验深度表型人群；结果未涉及其他族裔（PDF p.2113）。
  • 与指南或标准治疗的关系：本文质疑现行风险算法（Framingham、PROCAM、Pooled Cohort、MESA）中 HDL-C 线性假设对 Black 人群的适用性（PDF p.2112, Discussion），但本次未核实是否有指南已据此修订。

数据、代码与可复现性

  • 数据：REGARDS 数据可通过申请获取，但全文未提供明确的数据可及性声明或仓库链接；扩展方法与 Supplemental tables 见在线版本（PDF p.2115, Appendix note）。按正文判断，未提供公开数据集地址。
  • 代码：未提供。全文未提及统计分析代码或脚本仓库。
  • 复现判断：部分可复现。分析方法（Cox、cubic spline、分阶段调整）描述清晰且遵循 STROBE，Supplemental Appendix 含详细方法；但原始数据需通过 REGARDS 申请，分析代码未公开，故无法完全独立复现。

个人批注

对当前课题的意义

本研究为动脉粥样硬化建模中脂质风险因子的群体异质性提供了关键经验证据：HDL-C 与 CHD 的关联在 Black 与 White 人群中方向不同，说明在构建血管生长与重塑（G&R）模型或风险分层模型时，脂质代谢参数不能假定跨群体普适，需考虑种族/ ancestry 特异的参数校准。LDL-C 与 triglycerides 跨种族一致的结果则支持将其作为更稳健的建模输入。

可复用的设计或统计方法

可复用点包括：（1）分阶段 Cox 建模（Model 1 unadjusted → Model 2 基本调整 → Model 3 加临床因子），便于观察混杂如何削弱效应，适用于任何暴露-结局分析；（2）race-stratified cubic spline 估计非线性暴露-反应关系并报告 race-spline 交互 P 值，可移植到其他存在群体异质性的风险因子建模；（3）以 sex-specific 临床阈值将连续暴露分类后同时报告连续 SD-HR 与分类 HR，兼顾临床可解释性与统计功效；（4）遵循 STROBE 报告并省略 Table 1 的 P 值（采用 standardized mean difference），是观察性研究规范报告的良好范例。

疑问与后续动作

  • 疑问 1：HDL-C 种族特异关联的生物学机制是什么？作者提及 HDL efflux capacity、proteomic composition、anti-inflammatory capacity 等候选（PDF p.2111-2112），但本研究未直接测量这些功能性指标。后续动作：检索 Khera 2011（cholesterol efflux capacity）与 PREVEND（HDL anti-inflammatory capacity）等后续工作，评估功能性 HDL 指标是否跨种族一致。
  • 疑问 2：P interaction 在 Model 3 为 0.08，未达 0.05，结果稳健性如何？后续动作：查阅 Supplemental Table 4 的 race-stratified 敏感性分析，确认结论是否依赖建模选择。
  • 疑问 3：现行 ACC/AHA Pooled Cohort Equation 是否已纳入 HDL-C×race 交互项？后续动作：核查 2013 ACC/AHA 指南及后续更新对 HDL-C 种族交互的处理。

与上下文的关系

本文建立在

  • Gordon T 等，Framingham Heart Study（1977，Am J Med，ref 14）：确立 HDL-C 与 CHD 的逆线性关联，本文核心对照基准（PDF p.2105）。
  • Emerging Risk Factors Collaboration，Angelantonio E 等（2009，JAMA，ref 28）：>300,000 多族裔参与者，挑战 HDL-C 线性保护假设，提示 HDL-C <40 mg/dL 升风险而 >60 mg/dL 无保护（PDF p.2105）。
  • Mackey RH 等，MESA（2012，JACC，ref 39）：多族裔队列，支持 HDL-C 与 CHD 的 U 型关联（PDF p.2109, Discussion）。
  • Chandra A 等，Dallas Heart Study（2015，Am J Cardiol，ref 25）：46% Black 参与者，HDL-C 仅在非 Black 中与 incident CHD 逆相关（PDF p.2109）。
  • Penson P 等，REGARDS cancer subcohort（2018，Cardiovasc Res，ref 26）：报告 HDL-C 30-40 mg/dL 在 Black 中与较低 CHD 风险相关，本文为其扩展至全部临床 HDL-C 分类（PDF p.2105）。
  • Tejera C 等（2021，Am J Prev Cardiol，ref 40）：triglyceride/HDL-C 比值在 White 而非 Black 中预测 CHD，本文为其同源前置工作（PDF p.2109）。
  • Voight B 等，Mendelian randomization（2012，Lancet，ref 46）：遗传升高 HDL-C 不降低 MI 风险，本文讨论其族裔局限（PDF p.2109）。

已核实的后续引用

本次未检索。

同类临床证据对比

  • MESA（Mackey 2012，ref 39）：多族裔、含 coronary artery calcium 的风险预测，支持 U 型 HDL-CHD 关联；本文 REGARDS 更聚焦 Black-White 双种族并扩展至全部临床 HDL-C 类别。
  • Dallas Heart Study（Chandra 2015，ref 25）：发现 HDL-C 仅在非 Black 中与 CHD 逆相关，与本文一致；本文样本更大且报告高 HDL-C 类别。
  • PREVEND（Jia 2021，ref 53）：HDL 抗炎能力与血管事件逆相关，提出功能性 HDL 指标；本文未直接测量功能指标，但讨论其可能解释种族差异（PDF p.2111-2112）。
  • Khera 2011（ref 24）：cholesterol efflux capacity 与动脉粥样硬化逆相关，独立于 HDL-C；本文引用作为"功能优于含量"的证据（PDF p.2111）。

与本地论文队列的关系

快速判断

  • 一句话结论：基于 REGARDS 队列（n=23,901）发现：低 HDL-C 与白人 CHD 风险升高相关（HR=1.22），但在黑人中无此关联；高 HDL-C 在两组均无保护作用，提示基于 HDL-C 的风险计算在黑人中可能不准确。
  • 阅读范围：仅 metadata、first page、abstract、最多 3 个 figure/table captions 和 conclusion；未通读正文
  • 处理决定：保留参考
  • 决定理由：HDL-C 的种族特异性关联结果对动脉粥样硬化风险分层的认识有参考价值，与血管 G&R 建模的输入条件间接相关

摘要概述

本研究旨在理解为何 CHD 风险方程在黑人中表现不佳。基于 REGARDS 队列（2003-2007 年招募 30,239 人），分析 23,901 名无 CHD 参与者（57.8% 白人，58.4% 女性，平均年龄 64±9 岁），中位随访 10 年，黑人 664 例和白人 951 例 CHD 事件。LDL-C 和甘油三酯在两组中均预测 CHD 风险。低 HDL-C 与白人 CHD 风险升高相关（HR: 1.22; 95% CI: 1.05-1.43），但在黑人中无关联（HR: 0.94; 95% CI: 0.78-1.14）。高 HDL-C 在两组中均不降低 CHD 事件风险。

关键证据

  • 证据 1（定位）：Abstract
  • 展示或报告：低 HDL-C 在白人中增加 CHD 风险（HR=1.22, 95%CI: 1.05-1.43），黑人不相关（HR=0.94, 95%CI: 0.78-1.14）；高 HDL-C 在两组均无保护作用
  • 支持的结论：HDL-C 的 CHD 风险关联存在种族依赖性，基于 HDL-C 的风险计算可能不适用于黑人

  • 注意事项：P interaction by race = 0.08，交互效应未达到传统显著性阈值

  • 证据 2（定位）：First page

  • 展示或报告：REGARDS 队列设计：30,239 名 Black 和 White 个体，年龄≥45 岁，中位随访 10 年
  • 支持的结论：大规模、多种族队列提供充分统计效力
  • 注意事项：具体排除标准（CHD-free 参与者 23,901 人）和校正变量本次未核实

局限与未核实项

  • 最大局限：观察性队列研究，无法推断因果关系；HDL-C 与 CHD 的种族差异机制未探讨
  • 未核实项：完整多变量 Cox 模型的具体协变量、亚组分析（性别、年龄）结果

与我的关联

  • 可复用点：LDL-C 和 HDL-C 在不同种族中与 CHD 风险的差异关联，为动脉粥样硬化建模中脂质参数的种族特异性校准提供依据
  • 关联的当前问题：动脉粥样硬化 G&R 模型中脂质代谢参数的输入及群体异质性
  • 下一步动作：保留参考；若需要脂质风险关联的具体数据作为模型输入，再升级为 deep note。