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Sulfide regulation of cardiovascular function in health and disease

Kolluru, Gopi K.; Shackelford, Rodney E.; Shen, Xinggui et al. · 2022 · Nature Reviews Cardiology

Metadata

Authors: Kolluru, Gopi K.; Shackelford, Rodney E.; Shen, Xinggui; Dominic, Paari; Kevil, Christopher G.

DOI: 10.1038/s41569-022-00741-6

Tags: #atherosclerosis #vascular-G&R

摘要概述

本综述系统回顾硫化氢（H2S）及其代谢物（hydropersulfides、polysulfides）在心血管健康与疾病中的调节作用。H2S 是三大气体信号分子之一（与 NO、CO 并列），由 CTH、CBS、MPST 三种酶催化产生，在生理 pH 下约80%以 HS− 形式存在。H2S 通过与 NO 的协同/独立作用、蛋白质 sulfhydration 翻译后修饰、K+ATP 通道调控和 cGMP-PKG 通路介导血管舒张、血管生成和心脏保护。临床证据显示 CVD 患者血浆 H2S 水平显著降低，CTH 1364G>T SNP 与 CVD 风险相关。在动脉粥样硬化中，CTH 缺陷加速 Apoe−/− 小鼠斑块形成，而 H2S 供体抑制内皮黏附分子表达和 NF-κB 通路。剪切应力上调 CTH 表达，但扰动流下 CTH Ser377 磷酸化抑制其活性、降低 H2S 产量。治疗方面，SG1002 已进入心衰 I 期临床试验，硫代硫酸钠和线粒体靶向供体 AP39 显示心脏保护前景。作者指出化学稳定的 H2S 供体开发、患者 H2S 水平监测方法和生物标志物鉴定是临床转化的关键瓶颈。

综述问题、范围与选择标准

  • 要回答的问题：H2S 及其代谢物如何调节心血管功能？其在 CVD 中的病理角色和治疗潜力如何？
  • 覆盖范围：H2S 的化学生物学（氧化态、代谢形式）、合成酶（CTH/CBS/MPST/CARS）的定位与调控、分解代谢途径、检测方法、CVD 中的信号通路（IRI、心脏肥厚、内皮功能、动脉粥样硬化、血管生成、剪切应力、血管屏障、心律失常）、H2S 供体药物开发和临床试验。
  • 文章性质：narrative review
  • 文献选择方法：未报告。未说明数据库检索式或纳入/排除标准。

主题综合

主题 1：H2S-NO 协同信号与血管张力调控

  • 核心论点：H2S 与 NO 不是简单平行的气体信号分子，而是在多个层面协同。H2S 通过 sulfhydration 稳定 eNOS（Cys443 磷酸化增强催化活性）、增强 NO 生成（文献 120），同时通过黄嘌呤氧化酶（XO）依赖的亚硝酸盐还原为 NO 的旁路补充 NO（文献 111, Fig. 2c）。在 cGMP 通路下游，H2S 多重作用：sulfhydration 激活 sGCβ1（文献 124）、sulfhydration 抑制 PDE5 二聚化从而减少 cGMP 降解（文献 124）、electrophilic sulfhydration 将 8-nitro-cGMP 转化为 8-SH-cGMP 稳定 cGMP 释放（文献 122）、PKG1α Cys42 形成二硫键激活 PKG（文献 123）。PKG1α Cys42Ser knock-in 小鼠丧失 H2S 降压反应，证明了该修饰的功能性。Cth−/− 小鼠表现高血压和内皮依赖性血管舒张障碍（文献 28），而内皮特异性 CTH 过表达可恢复 NO 水平和血管舒张（文献 61, 128）。值得注意的是 H2S 是"双刃剑"——低剂量舒张、高剂量收缩血管（文献 119）。
  • 代表证据定位：Fig. 2, §"Endothelial function and vasodilatation", 文献 28, 文献 111, 文献 120, 文献 123, 文献 124
  • 共识程度：稳固。H2S-NO 协同在多个独立团队（Kevil、Wang、Lefer）的 Cth−/− 小鼠模型中得到一致验证，PKG1α Cys42Ser knock-in 小鼠提供了因果性证据。
  • 分歧或限制：H2S 与 NO 的层级关系尚不完全清晰——本团队发现 H2S 升高后 NO 下调，提示"gasotransmitter 层级"（§"Angiogenesis and vascular remodelling", PDF p. 9），但具体调控机制未阐明。不同血管床（主动脉 vs 肠系膜动脉 vs 冠状动脉）的 H2S 敏感性差异未系统比较。

主题 2：剪切应力下 CTH 的双向调控与动脉粥样硬化

  • 核心论点：剪切应力是 CTH 表达的关键力学调控因素，但存在组织特异性的双向机制。在层流条件下，KLF2 上调 miR-27b 抑制 CTH 表达，这是 atheroprotective 通路的一部分（文献 154）。在扰动流下，CTH 表达上调但功能受抑——Ser377 磷酸化使 CTH 失活，导致 H2S 产量下降（文献 153, Fig. 3b）。H2S 下降后 HuR 的 sulfhydration 减弱，HuR 同源二聚化增强、稳定 E-selectin 和 cathepsin S 的 mRNA，促进内皮激活和单核细胞黏附。Cth−/− 小鼠在颈动脉部分结扎模型中表现为内向重塑缺陷和血管扩张表型，伴随 NO 生物利用度代偿性升高（文献 152, Fig. 3a）。内皮特异性 Cth 敲除加速 Apoe−/− 小鼠动脉粥样硬化，SG1002（多硫化物供体）可逆转（文献 153）。他汀治疗通过激活 KLF2 降低 CTH 表达但增加 CTH 活性（去 Ser377 磷酸化），恢复 PRX6 的 sulfhydration（文献 152, 154）。
  • 代表证据定位：Fig. 3a-b, §"Shear stress", 文献 152, 文献 153, 文献 154
  • 共识程度：有限。剪切应力-CTH 轴的证据主要来自同一团队（Ci/in Bibli 等的系列工作），独立验证较少。CTH 在扰动流下"表达上调但活性受抑"的矛盾现象仅由 Ser377 磷酸化解释，尚无其他独立机制验证。
  • 分歧或限制：CTH 表达在剪切应力下的调控方向（层流抑制 vs. 扰动流上调）看似矛盾——层流通过 KLF2/miR-27b 抑制 CTH，但扰动流也导致 CTH 表达上调（只是活性受抑）。这一双向性的生理意义未被充分讨论。此外，所有力学证据来自小鼠颈动脉部分结扎模型，缺乏大动物或人类血流动力学条件下的验证。

主题 3：H2S 供体治疗从临床前到临床的转化

  • 核心论点：多种 H2S 供体在 CVD 治疗中显示前景，但临床转化进展有限。SG1002（α-硫口服前药）在心衰患者 I 期试验中安全可耐受，升高血浆 H2S 和亚硝酸盐、降低 BNP（文献 102）。硫代硫酸钠（已用于氰化物中毒和钙化性尿毒症性动脉病变）在动静脉瘘致心衰、血管紧张素 II 致高血压心脏病和慢性 NO 缺陷模型中均显示心脏保护（文献 196-198）。AP39（线粒体靶向 H2S 供体）在心脏移植冷缺血再灌注模型中保护心肌细胞活力和移植功能（文献 200）。大蒜来源的多硫化物（diallyl disulfide/trisulfide）在临床试验中显示抗血小板和降脂效果（Table 1, 文献 209-212）。Table 1 汇总了11项临床试验（6项干预性 + 5项观察性），涵盖心衰、STEMI、外周血管病、心房颤动等。但作者指出当前供体的药代动力学缺陷（半衰期短、快速氧化、释放不可控）是主要瓶颈。
  • 代表证据定位：Table 1, §"Synthetic H2S donors", 文献 102, 文献 196, 文献 200
  • 共识程度：有限。多数证据来自动物模型，仅 SG1002 和大蒜制品进入人体试验。H2S 供体的"双刃剑"特性（低剂量保护、高剂量有害）使剂量窗口狭窄，但现有临床试验样本量极小（SG1002 仅16-50人），不足以确定安全有效剂量。
  • 分歧或限制：不同 H2S 供体的等效性未比较——无机硫化物（NaHS）、天然多硫化物（大蒜来源）、合成前药（SG1002）、线粒体靶向（AP39）的 H2S 释放动力学和组织靶向性差异显著，但缺乏头对头比较。患者 H2S 水平的监测方法（Box 1 列出的亚甲基蓝法、monobromobimane-HPLC、荧光探针等）在临床环境下的标准化和可及性不足。

关键图表、Box 与分类框架

  • 定位：Fig. 1, Fig. 2, Fig. 3, Table 1, Box 1
  • 内容：Fig. 1 展示硫化物代谢物的形成与命运，包括三条合成路径（CTH/CBS/MPST + CARS）和线粒体氧化分解路径（SQOR-ETHE1）。Fig. 2 呈现三条信号通路：(a) 缺血驱动的 CTH 上调→eNOS/HIF1α→VEGF/NO→血管生成；(b) eNOS/cGMP/PKG1α/PDE5 的 sulfhydration 修饰网络；(c) H2S-多硫化物通过 XO 的 Fe-S 簇/Mo-co 结构域调控亚硝酸盐还原为 NO。Fig. 3 展示四种 CVD 相关调控：(a) 扰动流下 CTH/多硫化物促内向重塑与 Cth−/− 的扩张表型；(b) 层流 vs. 扰动流下 CTH-HuR-E-selectin 轴；(c) CTH 衍生硫物种调控内皮通透性（claudin 5/VE-cadherin）；(d) H2S 调控心脏离子通道与电重构。Table 1 汇总11项临床试验。Box 1 详述6类 H2S 检测方法。
  • 价值：Fig. 2b 的 sulfhydration 修饰网络图是理解 H2S-NO-cGMP 三角关系的核心框架。Fig. 3a-b 的剪切应力-CTH 机制图将力学信号与分子信号直接耦合，是力学-生物学交互的范例。Table 1 是 H2S 临床转化的唯一系统汇总。
  • 局限：Fig. 2 和 Fig. 3 将不同来源的证据（小鼠、大鼠、猪、人类）合并在同一图中，未标注物种来源，可能误导跨物种外推。Table 1 中多项试验状态为 NA（未获取），反映 H2S 临床研究的信息不完整。Box 1 未对各检测方法给出临床适用性评级。

共识、争议与研究空白

相对稳固的共识

H2S 是重要的心血管信号分子，其生物利用度在 CVD 中显著降低。血浆 H2S 在冠心病患者中低于正常对照，在不稳定型心绞痛/急性心梗中低于稳定型心绞痛，在心衰患者中低于年龄匹配对照（§"Sulfide regulation and signalling in CVD", PDF p. 4, 文献 70, 71）。CTH 缺陷加速 Apoe−/− 小鼠动脉粥样硬化，H2S 供体抑制斑块形成（文献 62, 131, 132）。H2S 通过 K+ATP 通道介导血管舒张（文献 29, 98）。

尚存争议

H2S 代谢物（hydropersulfides、polysulfides）相对于 H2S 本身的独立生物学角色尚不明确。作者指出"the biological effects of sulfur metabolites, including hydropersulfides and polysulfides, are largely unknown"（§"Detection of sulfide metabolites", PDF p. 4）。CARS（cysteinyl-tRNA synthetase）可独立于 H2S 合成蛋白质 hydropersulfide（文献 33, 34），但这些翻译时掺入的过硫化物的功能意义未明。此外，H2S 在不同 CVD 中的"方向性"不一致——急性血管疾病中血浆游离 H2S 反而升高（文献 110），与慢性 CVD 中降低的模式相反，可能反映急性/慢性阶段的代偿差异，但机制未阐明。

作者提出的研究空白

作者在结论部分明确列出五项未解问题（§"Conclusions", PDF p. 14）：(1) 硫化物代谢物如何影响心血管细胞功能与疾病？(2) 硫化物合成酶在特定心血管细胞类型和各种病理条件下的功能？(3) 硫化物依赖性细胞保护的关键分子靶点？(4) 这些分子是否是衡量硫化物治疗临床疗效的可靠生物标志物？(5) 哪种硫化物治疗对 CVD 最有效？此外，mitofusin 2 作为 H2S 调控的线粒体蛋白，其在 CVD 中的角色完全未被探索（§"Novel targets", PDF p. 13-14）。

我识别的遗漏

本综述未讨论 H2S 对血管壁力学性质（如刚度、顺应性）的直接影响——所有证据聚焦于信号通路和细胞功能，但 H2S 是否通过调控 ECM 沉积或 VSMC 收缩性改变血管的宏观力学行为未被涉及。考虑到 VSMC 的收缩-舒张直接改变血管刚度和血压，这是一个可被力学建模填补的空白。此外，综述将 H2S 作为独立通路讨论，但未将其与 ROS/氧化应激网络的定量模型整合——H2S 作为还原剂的化学性质与其信号功能之间的定量关系（浓度-效应曲线、反应动力学）未被系统讨论。

个人批注

与我的工作的关系

本综述的剪切应力-CTH 轴（Fig. 3a-b）为血管 G&R 仿真中的力学-化学耦合提供了分子级别的机制依据。扰动流下 CTH Ser377 磷酸化→H2S 下降→HuR 激活→E-selectin 升高→单核细胞黏附的级联，可作为 constrained mixture theory 中力学敏感的生产函数 mα(τ) 的生物学约束。H2S-NO-cGMP-PKG 通路的 sulfhydration 修饰网络提示血管张力的调控不限于急性收缩-舒张，还可能通过 PKG1α 氧化修饰影响长期血管重塑。

可复用框架

Fig. 2b 的 sulfhydration 修饰网络（eNOS→sGC→cGMP→PKG→PDE5）可作为构建血管张力调控多通路耦合模型的生物学基础。Fig. 3a 的剪切应力-CTH-NO 内向重塑机制图提供了力学信号→酶表达/活性→血管结构重塑的完整因果链，可映射到 G&R 仿真中的力学-生长耦合方程。

疑问与后续动作

疑问：CTH Ser377 磷酸化在扰动流下被触发——这一磷酸化是否由特定的力学感受器（如 PECAM-1/VE-cadherin/VEGFR2 复合体）介导？后续动作：检索本地队列中 2005-ShearStressAtherosclerosis-Cunningham 和 2005-Role-Shear-Stress-Slager 是否提供了内皮力学感受器到 CTH 的上游信号通路证据。

与上下文的关系

本文建立在

本综述的 H2S 化学生物学建立在 Kolluru/Kevil 团队的前序工作上（文献 4, 15, 16）。H2S 作为血管舒张因子的发现建立在 Wang R. 团队的工作上（文献 28, 29）。H2S-NO 协同概念建立在 King/Lefer 团队的工作上（文献 60, 125）。剪切应力-CTH 轴建立在 Ci/Bibli 等的系列工作上（文献 152, 153, 154, 77）。H2S 供体 SG1002 的临床开发建立在 Polhemus/Lefer 的工作上（文献 102）。

已核实的后续引用

本次未检索。

同类综述对比

与本地队列中的 2018-Coronary-Microvascular-Disease-Taqueti 相比，后者聚焦冠脉微血管病的临床机制和治疗，涵盖范围更广但 H2S 仅作为微血管功能障碍的调节因子之一被提及；本综述专精于 H2S/硫化物的化学-生物学全链条。与 2017-VSMC-ArterialStiffening-Lacolley 相比，后者聚焦 VSMC 在动脉僵硬化中的角色，H2S 对 VSMC 的调控（促增殖、PPARδ/SOCS3 通路）在后者的框架中有所对应但未展开。

与本地论文队列的关系

摘要概述

这是一篇关于 hydrogen sulfide (H2S) 及其代谢产物在心血管系统中作用的综述。H2S 是继 NO 和 CO 之后的第三种 gasotransmitter，由 cystathionine γ-lyase (CTH)、cystathionine β-synthase (CBS) 和 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (MPST) 三种酶合成，在心律失常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死和缺血再灌注损伤 (IRI) 等多种心血管病理中发挥保护作用。综述系统梳理了 H2S 的化学生物学（氧化态、代谢途径）、与 NO 的协同信号、通过 protein sulfhydration/persulfidation 进行翻译后修饰调控的机制，以及 hydropersulfides 和 polysulfides 等新型代谢物的作用。临床证据显示 CVD 患者 H2S 生物利用度显著降低且与合成酶 SNP 相关，sodium thiosulfate、AP39 等 H2S donor 在临床前模型中展现治疗潜力。

关键图表

  • Fig. 1 | Sulfide metabolite formation and fate — 硫化物代谢全景图：展示 H2S 由 CTH/CBS/MPST 三酶合成的生化途径、线粒体氧化分解路径 (SQOR→ETHE1→thiosulfate/sulfate)，以及 hydropersulfides/polysulfides/acid-labile sulfur 等多种硫化物库的相互转化关系。

  • Fig. 2 | Sulfide signalling and chemical reaction pathways — H2S 信号机制三联图：(a) 缺血驱动 CTH 上调 → eNOS 磷酸化 + HIF1α 激活 → VEGF/NO 介导血管生成；(b) eNOS、PKG1α、sGCβ1 的 S-sulfhydration 增加 cGMP 水平；(c) polysulfide 调控 xanthine oxidase 依赖的 nitrite 还原。

  • Fig. 3 | Sulfide regulation of cardiovascular responses involving CTH expression and function — CTH 在四类心血管反应中的调控：(a) 扰动血流下 CTH 驱动血管重塑 (Cth−/− 表现为扩张表型)；(b) 层流下 CTH-derived polysulfide 通过 S-sulfhydration 灭活 HuR 抑制 E-selectin 抗动脉粥样硬化；(c) CTH 调控内皮通透性；(d) H2S 调控心肌离子通道与电重塑。

与我的关联

本文与 vascular G&R 课题直接相关——Fig. 3a 描述的 CTH 在 disturbed flow 下调控血管重塑、Cth−/− 小鼠呈现扩张表型，可为血管壁力学-生物学耦合机制提供生化层面的参考。Fig. 2 中 PI3K/AKT/eNOS 通路和 NO-H2S 协同信号对理解血管适应重塑中的分子调控网络有启发价值。