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Amadori, Letizia, Calcagno, Claudia, Fernandez, Dawn M. et al. · 2023 · Nature Cardiovascular Research

#atherosclerosis

??? info "Metadata" DOI: 10.1038/s44161-023-00278-y

📄 Quick Note

摘要

本文提出一个 systems immunology 驱动的 drug repurposing 框架，用于发现动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的免疫疗法。作者用 phospho-CyTOF (mass cytometry) 和 RNA-seq 分析了 ASCVD 患者外周血单个核细胞 (PBMC) 在 atherosclerotic plasma 刺激下的单细胞磷信号组学特征，发现 CD14+ monocyte 和 CD1c+ DC 是最活跃的固有免疫亚群，激活 SRC、PI3K/AKT/mTOR、MAPK/p38 等通路并分泌 IL-1β、IL-6 等促炎细胞因子。将炎症转录特征与 LINCS L1000 数据库比对，预测可逆转该炎症反应的候选药物，经 ex vivo phospho-CyTOF 筛选后确认 saracatinib (SRC/ABL 双抑制剂) 抑制效果最强。在 Apoe−/− 小鼠模型中，saracatinib 通过重编程 reparative macrophage 和上调 TCA cycle/OXPHOS 基因显著减少斑块负荷，效果优于 atorvastatin；在兔动脉粥样硬化模型中，[18F]FDG PET-MRI 显示其减少斑块炎症。该工作建立了"单细胞特征→计算预测→人源样本 ex vivo 验证→动物临床前验证"的转化研究流水线。

关键图表

  • Fig. 1 — phospho-CyTOF 双聚类热图与 viSNE 图，显示 ASCVD 患者血浆在 CD14+ monocyte 和 CD1c+ DC 中诱导最显著的 CREB、p38、ERK1/2、MAPKAPK2、S6 磷酸化；确立了单细胞层面的疾病免疫特征。
  • Fig. 7 — Apoe−/− 小鼠给药实验：saracatinib (6.25/12.5/25 mg·kg⁻¹·d⁻¹) 剂量依赖地降低主动脉 en face ORO+ 斑块面积和 CD68+ 巨噬细胞浸润，效果优于或等同 atorvastatin；aorta RNA-seq 显示 saracatinib 上调 TCA cycle 与 OXPHOS 基因，提示代谢重编程。
  • Fig. 6 — 兔动脉粥样硬化模型的 [18F]FDG PET-MRI：saracatinib 组动脉壁 FDG 摄取趋于稳定，而对照组持续升高，对应斑块炎症进展被抑制；组织学证实斑块 macrophage 含量降低。

与我的关联

该论文的 atherosclerosis 临床前验证链条 (小鼠→兔→PET-MRI 影像) 与我关注的血管重塑/斑块力学生物学有间接关联；saracatinib 诱导的 macrophage 代谢重编程 (TCA cycle/OXPHOS 上调) 与 reparative macrophage 表型转换，可为力学-免疫耦合建模提供表型分型的生物学参照。