Skip to content

Lipoprotein(a) levels in a population with clinical atherosclerotic cardiovascular disease in the United States: A subanalysis from the Lp(a)HERITAGE study

Shapiro, Michael D.; Haddad, Tariq M.; Weintraub, Howard S. et al. · 2024 · Journal of Clinical Lipidology

Metadata

Authors: Shapiro, Michael D.; Haddad, Tariq M.; Weintraub, Howard S.; Baum, Seth J.; Abdul-Nour, Khaled; Sarwat, Samiha; Paluy, Vadim; Boatwright, Wess; Browne, Auris; Ayaz, Imran; Abbas, Cheryl A.; Ballantyne, Christie M.

DOI: 10.1016/j.jacl.2024.11.007

Tags: #atherosclerosis #causal-inference

摘要概述

本文是 Lp(a)HERITAGE 研究（NCT03887520）的美国亚组分析，旨在评估已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的美国成人中脂蛋白(a)（Lp[a]）水平，并按种族、族裔与性别分层。研究为多中心、横断面、描述性流行病学设计，共纳入 7,679 名具有 nmol/L 单位 Lp(a) 测量值的美国受试者（80.5% 白人、66.4% 男性、平均年龄 63.8 岁）。主要发现包括：入组前仅 14% 的受试者曾接受 Lp(a) 检测；整体人群中位 Lp(a) 为 52.1 nmol/L，黑人受试者达 132.0 nmol/L（>2.5 倍于整体），女性高于男性；Lp(a) ≥125 nmol/L（高风险阈值）的比例在整体人群中为 33.3%，黑人中为 52.0%，女性中为 38.9%。作者据此强调应加强对黑人及女性 ASCVD 患者的 Lp(a) 检测。研究的最大限制在于其纯描述性设计，未进行亚组间统计比较，且未收集当前或既往用药信息。适用人群为美国 ASCVD 患者，尤其是种族/族裔少数群体及女性。

临床问题与研究设计

  • PICO/PECO：P 为已确诊 ASCVD 的美国成人（18–80 岁）；I/E 为 Lp(a) 水平（作为暴露/测量变量，非干预）；C 为不同种族、族裔与性别亚组之间的相互比较；O 为 Lp(a) 水平分布及 ≥75/125/175/225 nmol/L 各阈值的患病率。本研究无干预，不适用传统 PICO 中的 I 元素。
  • 研究类型：cross-sectional（多中心、横断面、描述性流行病学亚组分析）。
  • 注册与方案：注册号 NCT03887520；本研究为预先设定的美国亚组分析，方案详细方法学已在既往发表中报告（§ Methods, "detailed methodology has been reported previously"）；未报告方案偏离。
  • 中心、时间与随访：共 192 个美国研究中心，招募时间为 2019 年 4 月至 2021 年 7 月（§ Results, "Demographics and baseline characteristics"）。

研究人群与干预或暴露

  • 纳入与排除标准：纳入标准为 18–80 岁、有 MI 或缺血性卒中病史（发生于入组前 ≥3 个月且 ≤10 年）或有症状性外周动脉疾病（PAD，定义为下肢截肢或动脉血运重建，和/或伴踝肱指数 ABI ≤0.9 的间歇性跛行）。排除标准为入组时任一在研临床试验的试验性药物受试者（§ Methods, "Study design and participants"）。本亚组分析仅纳入有 nmol/L 单位 Lp(a) 测量值的美国受试者。
  • 样本量、基线特征与代表性：8,295 名美国受试者入组，7,679 名纳入本亚组分析（552 名有入组前 nmol/L 测量值，7,127 名为研究期间测量）；排除了 616 名仅有 mg/dL 测量值的受试者（§ Results, "Demographics and baseline characteristics"）。整体人群 80.5% 白人、16.9% 黑人、8.0% 西班牙裔、66.4% 男性、平均年龄 63.8（SD 9.7）岁（Table 1）。代表性受限于 Lp(a) 专家中心招募，可能高估了历史检测率。
  • 干预、对照或暴露定义：无干预。暴露变量为单次 Lp(a) 水平测量（入组前 5 年内或研究期间），统一以 nmol/L 报告；研究期间测量使用 Randox Lp(a) assay（§ Methods, "Study assessments and objectives"）。LDL-C 接受入组前 1 年内结果。
  • 失访、交叉与依从性：不适用（横断面、单时点测量设计，无随访）。

终点与统计方法

  • Primary endpoint：评估临床 ASCVD 患者中正常与升高 Lp(a) 水平的患病率，按预设 Lp(a) 分类（≥75、≥125、≥175、≥225 nmol/L）报告频数与百分比（§ Methods, "Study assessments and objectives"）。无事件性时间窗。
  • Secondary/safety endpoints：次要目标为评估正常与升高 Lp(a) 类别内 Lp(a) 与 LDL-C 的分布。因未测试任何试验性产品或器械，未收集安全性实验室指标（§ Methods, "Study assessments and objectives"，"no laboratory values regarding safety were collected"）。
  • 效应量与模型：仅描述性统计（频数与百分比、中位数与 IQR、均数与 SD、最小/最大值）；因研究为纯描述性设计，未进行任何统计比较，未报告 HR/RR/OR/CI（§ Methods, "Statistical analysis"）。
  • 缺失数据、多重比较、亚组与敏感性分析：未报告缺失数据处理；未进行多重比较校正；亚组为种族（白人/黑人/亚洲/太平洋岛民/美洲印第安人）、族裔（西班牙裔）、性别；未报告敏感性分析（§ Methods, "Statistical analysis"）。

核心结果与证据

主要发现 1：黑人受试者 Lp(a) 中位数显著高于整体人群

  • 临床结论：在已确诊 ASCVD 的美国受试者中，黑人受试者的中位 Lp(a) 水平（132.0 nmol/L）较整体人群（52.1 nmol/L）高 >2.5 倍，较白人受试者（39.5 nmol/L）高 >3 倍，提示黑人 ASCVD 人群中 Lp(a) 升高的负担尤为突出。
  • 证据定位：§ Results, "Lp(a) and LDL-C levels across the subgroups"（PDF p. 12）；数据亦见 Fig. 1A 与 Table 2。
  • 效应量：黑人中位 Lp(a) 132.0 nmol/L（IQR 57.1–239.6）vs 整体 52.1 nmol/L（IQR 15.7–167.8）vs 白人 39.5 nmol/L（IQR 13.3–151.6）；样本量 N=7,679（黑人 N=1,298，白人 N=6,178）。未报告置信区间与 P 值（描述性设计）。
  • 临床意义：与既往 MESA、ARIC、Dallas Heart Study 中黑人 Lp(a) 为白人 2.7–3.0 倍的发现一致，强化了种族分层 Lp(a) 评估的必要性。NLA 与 EAS 建议将 Lp(a) 风险视为连续谱，而非二分阈值，故高基线水平对黑人人群具有更高的绝对风险分量。
  • 不确定性：本研究为横断面描述性设计，未进行亚组间统计比较；各队列间测量方法（immunonephelometric、turbidimetric、ELISA）不一致可能影响跨研究比较；黑人亚组样本量相对较小（N=1,298）。

主要发现 2：女性 Lp(a) 中位数高于男性且高风险比例更高

  • 临床结论：女性 ASCVD 受试者的中位 Lp(a) 水平（69.4 nmol/L）较男性（45.6 nmol/L）高 >1.5 倍，且 Lp(a) ≥125 nmol/L 的比例在女性中为 38.9%，高于男性的 30.4% 与整体的 33.3%，提示女性 ASCVD 患者可能从更严格的 Lp(a) 监测中获益。
  • 证据定位：§ Results, "Lp(a) and LDL-C levels across the subgroups" 及 "Prevalence of elevated Lp(a) levels"（PDF p. 12–13）；数据见 Fig. 1A、Fig. 2E/F、Table 2。
  • 效应量：女性中位 Lp(a) 69.4 nmol/L（IQR 20.1–194.7）vs 男性 45.6 nmol/L（IQR 14.0–152.6）；女性 ≥125 nmol/L 占比 38.9%（1,005/2,581）vs 男性 30.4%（1,551/5,098）vs 整体 33.3%（2,556/7,679）。未报告 CI 与 P 值。
  • 临床意义：结果与全球 Lp(a)HERITAGE（女性 54 vs 男性 37.8 nmol/L）及美国 REGARDS 研究一致。作者指出绝经后雌激素水平下降可使 Lp(a) 升高约 8%，建议女性 ASCVD 患者绝经后考虑重复测量 Lp(a)。
  • 不确定性：横断面设计无法判断因果时序；未收集绝经状态、激素替代治疗等信息；未进行性别间正式统计比较。

主要发现 3：ASCVD 患者入组前 Lp(a) 检测率极低（仅 14%）

  • 临床结论：尽管所有美国受试者均已确诊 ASCVD，入组前仅 14% 曾接受过 Lp(a) 检测，且黑人（11.8%）与西班牙裔（9.1%）受试者的检测率低于白人（14.3%），男性（13.7%）低于女性（14.9%），提示美国临床实践中存在显著的 Lp(a) 检测缺口，尤其在少数族裔中。
  • 证据定位：§ Results, "Demographics and baseline characteristics"（PDF p. 8–9）；§ Discussion, "Despite all US participants in Lp(a)HERITAGE having ASCVD, only 14% had an Lp(a) measurement prior to study enrollment"（PDF p. 17）。
  • 效应量：整体入组前检测率 14%；白人 14.3%（959/6,705 估计）、黑人 11.8%（161/约 1,364）、西班牙裔 9.1%（58/约 637）；男性 13.7%（754/约 5,506）、女性 14.9%（413/约 2,772）。绝对计数基于文中报告的百分比与分子。
  • 临床意义：作者指出此检测率虽低，但仍高于其他美国真实世界分析（如 11 个医疗系统回顾分析中 Lp(a) 检测仅占 LDL-C 检测的 0.06%/年；Family Heart Foundation 数据集中仅 0.3% 个体有 ≥1 次 Lp(a) 测量），反映 Lp(a) 专家中心招募带来的选择偏倚。结合多种 RNA 靶向治疗（pelacarsen、olpasiran、lepodisiran）III 期试验（Lp(a)HORIZON、OCEAN(a)-Outcomes、ACCLAIM-Lp(a)）即将读出，常规检测将有助于识别潜在获益人群。
  • 不确定性：检测率数据来源于回顾性医疗记录，可能存在未记录的检测；专家中心招募使检测率高估，难以外推至普通临床环境；本研究未评估检测缺口对临床结局的影响。

安全性、负结果与亚组

  • 安全性：不适用。因本研究未测试任何试验性药物或器械，未收集任何安全性实验室指标（§ Methods, "Study assessments and objectives"）。
  • 负结果：未报告明确的负结果（null/negative results）。研究为描述性设计，未设定假设检验，故无传统意义上的阴性结果。值得注意的观察：西班牙裔受试者 Lp(a) 水平（中位 40.7 nmol/L）与白人（39.5 nmol/L）相近，未显示出如黑人那样的显著升高（§ Results, "Lp(a) and LDL-C levels across the subgroups"）。
  • 亚组：主要亚组分析按种族（白人/黑人/亚洲/太平洋岛民/美洲印第安人或阿拉斯加原住民）、族裔（西班牙裔）、性别（男/女）、ASCVD 病史类型（MI/缺血性卒中/PAD/多发事件）分层。多发既往 CV 事件者中位 Lp(a) 最高（64.8 nmol/L），高于单次 MI（49.8 nmol/L）、单次缺血性卒中（54.1 nmol/L）或单次 PAD（57.4 nmol/L）者（Table 3）。缺血性卒中与 PAD 在女性（23.7%、24.2%）和黑人（27.2%、29.4%）中较男性（16.5%、18.8%）和白人（17.3%、19.1%）更常见（Table 1）。

关键图表

  • 图表定位：Fig. 1（中位 Lp(a) 与均数 LDL-C，整体与亚组）、Fig. 2（Lp(a) 频率分布直方图，标注 ≥125 nmol/L 阈值线）、Table 1（人口学与基线特征）、Table 2（按 Lp(a) 阈值分层的中位 Lp(a) 与均数 LDL-C）、Table 3（按 ASCVD 病史分层的 Lp(a) 水平）。
  • 核心数字：Fig. 1A 黑人 132.0 vs 整体 52.1 vs 白人 39.5 vs 西班牙裔 40.7 nmol/L；Fig. 2A 整体 ≥125 nmol/L 占比 33.3%；Table 2 黑人 ≥125 nmol/L 占 52.0%、≥225 nmol/L 占 26.9%；Table 3 多发事件中位 64.8 nmol/L。
  • 阅读陷阱：因研究为描述性设计，所有亚组差异均未进行统计检验，任何"显著高于"的表述为作者基于数值大小的叙述性判断，而非统计推断；Fig. 2 直方图纵轴为频率而非密度，跨亚组样本量差异大，直接比较直方图形状可能误导。

偏倚、局限与外部有效性

  • 选择、测量、混杂和报告偏倚：本研究存在多来源偏倚，分述如下。
  • 选择偏倚：受试者来自 Lp(a) 专家中心，可能高估历史检测率（§ Discussion, "the inclusion of expert centers may have biased recruitment and resulted in a higher historical Lp(a) testing rate"）。
  • 测量偏倚：入组前 Lp(a) 采用各中心本地实验室值，不同 assay 间缺乏标准化（immunonephelometric、turbidimetric、ELISA 等），可能影响结果（§ Discussion, Limitations；§ Introduction）。
  • 混杂偏倚：未收集当前或既往用药信息；已知 statins 可使部分个体 Lp(a) 升高 8–24%，故药物暴露为未测量混杂（§ Discussion, Limitations）。
  • 报告偏倚：研究由 Novartis Pharmaceuticals Corporation 资助，多名作者为 Novartis 雇员或声明与 Novartis 等药企存在利益关系（§ Conflicts of interest；§ Funding）。
  • 因果解释：不成立。本研究为横断面描述性设计，仅描述 Lp(a) 水平分布与 ASCVD 共存关系，无法建立 Lp(a) 与 ASCVD 之间的因果时序或效应。作者引用的遗传学与流行病学证据支持 Lp(a) 为因果风险驱动因素，但该结论来自外部研究，非本亚组分析本身所能证实。
  • 适用患者：美国已确诊 ASCVD 的成人（18–80 岁），尤其适用于需评估残留心血管风险、考虑 Lp(a) 检测或纳入未来 Lp(a)-靶向治疗临床试验筛选的患者。
  • 不适用患者：无 ASCVD 病史的一级预防人群；非美国人群（本研究为美国亚组，全球队列另见 Nissen 2022）；<18 岁或 >80 岁人群；仅有 mg/dL 单位 Lp(a) 测量值的个体（已被排除）。
  • 与指南或标准治疗的关系：本研究结果与 2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南、2019/2024 NLA 科学声明、2022 EAS 共识声明、2021 Canadian Cardiovascular Society 指南中关于 Lp(a) 检测的建议一致。NLA（2024 更新）、EAS、CCS 建议所有成人至少测量一次 Lp(a)；AHA/ACC/AACE/ACE 建议对有早发 ASCVD 家族史或个人史者检测。本研究的检测率数据支持加强指南落实的需求。

数据、代码与可复现性

  • 数据：作者声明 "Data available upon reasonable request"（§ Disclosures, "Data statement"）。未提供公开数据仓库地址或访问流程。
  • 代码：未提供。本研究为描述性统计分析，未涉及自定义代码；未报告任何分析脚本或仓库。
  • 复现判断：部分可复现。描述性统计（频数、中位数、IQR、均数、SD）可在获得原始去标识化数据后重新计算；但因未提供公开数据、未报告 assay 标准化细节、未收集用药信息，且为资助方支持的专家中心队列，完整独立复现（含外部有效性验证）目前不可实现。

个人批注

对当前课题的意义

本研究提供了美国 ASCVD 人群中按种族、族裔、性别分层的 Lp(a) 水平实证分布，可作为心血管风险建模与因果推断研究的参数来源。黑人受试者中位 Lp(a) 132.0 nmol/L 与白人 39.5 nmol/L 的差异，提示在构建动脉粥样硬化风险模型时需将 Lp(a) 作为种族依赖性协变量纳入。多发事件者 Lp(a) 最高（64.8 nmol/L）的观察，为 Lp(a) 作为独立残留风险驱动因素提供了横断面支持，值得在纵向因果模型中进一步检验。入组前检测率仅 14% 的发现，对临床决策支持系统的 Lp(a) 检测推荐模块设计具有直接参考价值。

可复用的设计或统计方法

  • 多中心横断面描述性亚组分析框架：在大型全球研究（Lp(a)HERITAGE, N=48,135）基础上，按地域（美国）与人口学维度（种族/族裔/性别）进行预设亚组分析，适用于其他生物标志物的流行病学刻画。
  • 预设 Lp(a) 阈值分层（≥75/125/175/225 nmol/L）报告频数与百分比的报告范式，对应 EAS/NLA 的连续风险谱建议，可移植至其他连续生物标志物的风险分层描述。
  • 入组前 vs 研究期间检测率比较，可用于量化临床实践中的检测缺口，作为质量改进研究的基线指标。

疑问与后续动作

  • 疑问 1：为何排除了仅有 mg/dL 单位测量值的 616 名受试者而非进行单位换算？mg/dL 与 nmol/L 间的换算依赖 apo(a) isoform 大小，作者虽在 § Methods 解释了 molar 量化的优势，但排除可能引入选择偏倚。
  • 疑问 2：多发事件者 Lp(a) 最高的观察是否独立于年龄、性别、种族等混杂？描述性设计无法回答。
  • 后续动作：检索全球 Lp(a)HERITAGE 主研究（Nissen 2022, Open Heart）的完整方法学，核实本亚组的预设性质与人群重叠；追踪 pelacarsen（Lp(a)HORIZON, NCT04023552）、olpasiran（OCEAN(a)-Outcomes, NCT05581303）、lepodisiran（ACCLAIM-Lp(a), NCT06292013）的 III 期结局试验读出，评估其对 Lp(a) 检测策略的影响。

与上下文的关系

本文建立在

本文直接建立在全球 Lp(a)HERITAGE 主研究（Nissen SE 等, 2022, Open Heart, doi:10.1136/openhrt-2022-002060，本文文献 17）之上，为其美国亚组分析。在 Lp(a) 种族差异的证据基础方面，本文建立在 MESA（Guan W 等, 2015，文献 11）、Dallas Heart Study（Lee SR 等, 2017，文献 13）、ARIC（Virani SS 等, 2012，文献 14）、REGARDS（Arora P 等, 2019，文献 15）、Jackson Heart Study（Li J 等, 2015，文献 16）等美国队列研究之上。在指南框架方面，引用了 2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南（Grundy SM 等，文献 6）、2022 EAS 共识声明（Kronenberg F 等，文献 7）、2024 NLA 更新声明（Koschinsky ML 等，文献 5）。在 Lp(a) 因果性方面，引用了 AHA 科学声明（Reyes-Soffer G 等, 2022，文献 3）。

已核实的后续引用

本次未检索。

同类临床证据对比

  • 与 MESA（文献 11）相比：MESA 为社区队列（含 Black n=1,323, White n=1,677），黑人中位 Lp(a) 35.1 mg/dL vs 白人 12.9 mg/dL；本文为 ASCVD 患者队列，黑人中位 132.0 nmol/L，数值更高但单位与人群不同。两者均显示黑人显著高于其他种族。
  • 与 ARIC（文献 14）相比：ARIC 报告黑人中位 12.8 mg/dL vs 白人 4.3 mg/dL（P<.0001），并进行了种族间统计比较；本文为描述性，未做统计比较。
  • 与全球 Lp(a)HERITAGE（文献 17）相比：全球队列黑人中位 125.8 nmol/L vs 白人 37.0 nmol/L；美国亚组黑人 132.0 nmol/L vs 白人 39.5 nmol/L，数值略高且趋势一致。全球女性 54 vs 男性 37.8 nmol/L；美国亚组女性 69.4 vs 男性 45.6 nmol/L，性别差异更大。
  • 与 Varvel 2016（文献 9，532,359 名美国个体）相比：该研究显示女性中位 Lp(a) 为男性 1.3 倍；本文为 >1.5 倍，可能与本研究仅纳入 ASCVD 患者有关。

与本地论文队列的关系

快速判断

  • 一句话结论：本文是 Lp(a)HERITAGE 研究（NCT03887520）的美国亚组分析，评估了 7,679 名患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的美国成人（80.5% 白人、66.4% 男性、平均年龄 63.8 岁）的脂蛋白(a)（Lp[a]）水平，并按种族/族裔与性别分层。
  • 阅读范围：仅 metadata、first page、abstract、最多 3 个 figure/table captions 和 conclusion；未通读正文
  • 处理决定：保留参考
  • 决定理由：该文与心血管临床证据、风险评估或干预效果相关；受限材料足以保留研究线索，但不足以支持全文级方法或稳健性判断。

摘要概述

本文是 Lp(a)HERITAGE 研究（NCT03887520）的美国亚组分析，评估了 7,679 名患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的美国成人（80.5% 白人、66.4% 男性、平均年龄 63.8 岁）的脂蛋白(a)（Lp[a]）水平，并按种族/族裔与性别分层。结果显示，尽管受试者均已确诊 ASCVD，入组前仅有 14% 接受过 Lp(a) 检测，提示临床实践中存在显著的检测缺口。中位 Lp(a) 在黑人受试者中为 132.0 nmol/L，是整体人群（52.1 nmol/L）的 2.5 倍以上，且女性（69.4 nmol/L）高于男性（45.6 nmol/L）。达到高风险阈值（≥125 nmol/L）的比例在整体人群中为 1/3，在黑人受试者中达 1/2，在女性中约 2/5。研究结论强调应加强对黑人及女性 ASCVD 患者的 Lp(a) 检测，以指导风险分层与干预。

关键证据

  • 证据 1（定位）：Conclusion
  • 展示或报告：研究结论强调应加强对黑人及女性 ASCVD 患者的 Lp(a) 检测，以指导风险分层与干预。
  • 支持的结论：研究结论强调应加强对黑人及女性 ASCVD 患者的 Lp(a) 检测，以指导风险分层与干预。
  • 注意事项：仅据受限 quick source；方法细节、完整定量结果与稳健性分析本次未核实。

局限与未核实项

  • 最大局限：当前仅完成 quick triage，不能据此确认正文中的全部实验、模型或统计假设。
  • 未核实项：完整方法、样本或参数设置、敏感性分析、局限讨论及数据与代码可用性。

与我的关联

  • 可复用点：研究设计、结局定义或风险评估思路可作为临床研究的候选参考；跨人群可迁移性本次未核实。
  • 关联的当前问题：该研究提供了美国 ASCVD 人群中 Lp(a) 水平的种族/性别分层流行病学基线，可作为心血管风险建模与因果推断研究中 Lp(a) 相关参数的实证参考。
  • 下一步动作：保留参考；仅在当前问题需要其完整方法或定量证据时升级为 deep note。