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Novel Therapeutics and Upcoming Clinical Trials Targeting Inflammation in Cardiovascular Diseases

Potere, Nicola; Bonaventura, Aldo; Abbate, Antonio · 2024 · Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.

Metadata

Authors: Potere, Nicola; Bonaventura, Aldo; Abbate, Antonio

DOI: 10.1161/ATVBAHA.124.319980

Tags: #atherosclerosis

摘要概述

本文是 ATVB "Immune Dysfunction and Cardiometabolic Disease" In Focus 系列中的一篇 narrative review，系统梳理了直接靶向炎症通路的治疗药物在心血管疾病（CVD）全谱中的研究进展、已完成及即将开展的临床试验。作者以 NLRP3 inflammasome / IL-1β / IL-6 通路为骨架，按 CVD 子领域（ASCVD 与血栓、急性 MI、外周血管病、HF、心包炎、炎症性心肌病、心律失常）逐一回顾 past/present/future 三个时间维度的证据。核心共识是：CANTOS（canakinumab）和低剂量 colchicine 已在二级预防中证实 NLRP3/IL-1β 通路在动脉粥样硬化中的因果作用，colchicine 成为首个获 FDA 批准用于 CVD 二级预防的抗炎药，rilonacept 获批用于复发性心包炎；而 HF、心肌炎、心律失常、外周血管病等领域仍以小型 RCT 与 preclinical 证据为主，存在多个尚未解决的关键争议。作者明确指出三大研究空白：通路分子机制未完全阐明、最佳患者选择与治疗窗口未确立、长期免疫抑制相关的安全性（感染、blood dyscrasias）需进一步量化。

综述问题、范围与选择标准

  • 要回答的问题：直接靶向炎症通路的治疗药物（已上市与新药）在哪些 CVD 中已有 RCT 证据、疗效与安全性如何、哪些关键 RCT 正在进行、未来 cardioimmunology 领域的主要挑战与方向是什么。
  • 覆盖范围：时间维度跨越 1970 年代 glucocorticoids 在 HF 的早期试验至 2024 年完成的 RHAPSODY、CONVINCE、CHANCE-3 等 RCT，以及截至文章撰写时已注册但未完成的 upcoming RCT（NCT 编号至 NCT06286423 等）；对象覆盖成人 CVD 全谱（ASCVD、急性 MI、外周血管病、HF、心包炎、炎症性心肌病、心律失常）；研究类型以 RCT 为核心，辅以 preclinical 机制研究与 meta-analysis。
  • 文章性质：narrative review
  • 文献选择方法：未报告（文章未给出数据库、检索式或正式的纳排标准，属于专家视角的 narrative 综述）

主题综合

主题 1：NLRP3 inflammasome / IL-1β / IL-6 通路在 ASCVD 与急性 MI 中的因果验证与新药管线

  • 核心论点：CANTOS 与低剂量 colchicine 系列试验在人体中验证了 NLRP3/IL-1β 通路在动脉粥样硬化性 CVD 中的因果作用，但 CIRT（methotrexate）阴性提示通路选择性与炎症激活富集（hsCRP）的重要性；CANTOS subanalysis 发现 IL-1β 阻断后仍存在 IL-18/IL-6 残余炎症，为 IL-6 抗体（ziltivekimab、clazakizumab）与选择性 NLRP3 抑制剂提供依据。在急性 MI 中，anakinra 系列（VCU-ART）、tocilizumab（ASSAIL-MI）、goflikicept、doxycycline（TIPTOP）等多通路干预显示改善炎症指标或心肌挽救的信号，但尚未有大型 outcomes RCT 阳性。
  • 代表证据定位：CANTOS 结果见正文 "Coronary Artery Disease / Present" 段（full.txt 第 387–440 行）与 Table 1 第 466–467 行；CIRT 阴性及与 CANTOS 的 hsCRP 差异讨论见第 399–419 行；colchicine meta-analysis 5 RCT / 11816 例、MACE 下降 22% 见第 426–431 行；CANTOS subanalysis 残余 IL-18/IL-6 见第 434–440 行；ziltivekimab（ZEUS NCT05021835）与 clazakizumab（NCT05485961）upcoming RCT 见 Table 2 第 824–831 行；ASSAIL-MI tocilizumab 改善心肌挽救见第 526–528 行与正文第 1126–1132 行。
  • 共识程度：稳固——NLRP3/IL-1β 通路在 ASCVD 二级预防中的因果作用已被两项独立 RCT 项目（CANTOS、colchicine 系列）与 meta-analysis 反复确认；FDA 已批准 colchicine 用于此适应证。
  • 分歧或限制：CIRT 阴性提示广谱免疫抑制（methotrexate）在未富集炎症的人群中无效，通路选择性与患者富集仍是关键限制；anakinra 在 NSTEMI（MRC-ILA Heart）出现晚期 atherothrombotic 事件反常增加（第 535–537 行、第 43/92 引用），提示 IL-1 阻断在急性 MI 不同表型中可能存在异质性风险；CANTOS 中 fatal infection 信号（第 1507–1511 行）与 COLCOT 中肺炎信号（第 1519–1520 行）构成安全性限制。

主题 2：HF（HFrEF 与 HFpEF）中炎症靶向治疗的过去失败与新兴精准化策略

  • 核心论点：早期大样本 RCT 中 anti-TNF-α（infliximab ATTACH、etanercept RENEWAL/RENAISSANCE）在稳定 HFrEF 中不仅无效甚至有害，可能源于过度阻断 TNF-α 的心血管保护效应或抗体介导的心肌细胞损伤；之后转向 IL-1 通路（anakinra REDHART、D-HART、D-HART2、CANTOS-HF substudy）与 NLRP3 直接抑制（dapansutrile OLATEC-HF）、myeloperoxidase 抑制（mitiperstat SATELLITE/ENDEAVOR），以及 IL-6 通路（ziltivekimab HERMES NCT05636176 用于 HFpEF/HFmrEF），强调按 hsCRP 富集与 HF 表型分层。
  • 代表证据定位：anti-TNF-α 失败与 harm 信号见正文 "Heart Failure / Past"（第 1190–1206 行）与 Table 1 ATTACH/RECOVER/RENAISSANCE/RENEWAL（第 614–619 行）；anakinra 在急性失代偿 HFrEF 改善 LVEF 见第 1206–1222 行、Table 1 Anakinra ADHF（第 620–622 行）；REDHART 12 周方案优于 2 周见第 1243–1253 行、Table 1（第 623–625 行）；D-HART2 改善 NT-proBNP/exercise time/QoL 见第 1254–1261 行、Table 1（第 626–629 行）；CANTOS-HF substudy canakinumab 改善 peak VO2 与 LVEF 见第 1264–1268 行、Table 1（第 630–631 行）；dapansutrile OLATEC-HF 剂量依赖性改善 LVEF 见第 1275–1283 行、Table 1（第 651–652 行）；mitiperstat SATELLITE 见第 1243–1247 行、Table 1（第 654–656 行）；HERMES ziltivekimab HFpEF/HFmrEF 见第 1296–1303 行、Table 2（第 1017–1020 行）；Deftereos colchicine 稳定 HFrEF 阴性见第 1290–1292 行、Table 1（第 653 行）。
  • 共识程度：有限——TNF-α 阻断在 HF 中有害已成共识并被摒弃；但 IL-1/IL-6/NLRP3 通路在 HF 中的疗效证据主要来自小型 pilot 与 substudy，尚无大型 outcomes RCT 阳性，HERMES、ENDEAVOR、CORTAHF 等 upcoming RCT 仍在进行。
  • 分歧或限制：HF 表型异质性（HFrEF vs HFpEF、缺血性 vs 非缺血性）使单一抗炎策略难以普适；Deftereos colchicine 在稳定 HFrEF 6 个月未改善 peak VO2，提示 colchicine 在慢性稳定 HF 中可能无效；HERMES 选择 hsCRP >2 mg/L 富集是否能在 HFpEF 转化为硬终点获益仍是开放问题；长期 IL-1/IL-6 阻断在老年 HF 人群中的感染风险（CANTOS fatal infection 信号）需重点监测。

主题 3：心包炎与炎症性心肌病（心肌炎、心脏结节病）——抗炎治疗已进入标准治疗时代

  • 核心论点：在急性与复发性心包炎中，colchicine（COPE/ICAP/CORE/CORP/CORP-2）已成为标准治疗，IL-1 阻断（anakinra AIRTRIP、rilonacept RHAPSODY、goflikicept）在 colchicine-resistant/糖皮质激素依赖型复发性心包炎中取得突破，rilonacept 已获美国批准。在炎症性心肌病中，TIMIC 显示 virus-negative 心肌炎对 prednisone/azathioprine 长期获益（20 年随访降低 CV 死亡/移植/ICD），但 ARAMIS（anakinra 急性非复杂心肌炎）主要终点阴性，提示抗 IL-1 在心肌炎中的证据仍不充分；心脏结节病几乎完全依赖 glucocorticoids，亟需 RCT 证据（CHASM CS-RCT、MAGiC-ART、J-ACNES 等 upcoming）。
  • 代表证据定位：心包炎 colchicine 系列试验见 Table 1 COPE/ICAP/CORE/CORP/CORP-2（第 658–670 行）与正文 "Past"（第 1255–1268 行）；AIRTRIP anakinra 减少 colchicine-resistant 复发见第 670–674 行、正文第 1273–1280 行；RHAPSODY rilonacept 获批见第 679–691 行、正文第 1283–1287 行；goflikicept 复发性心包炎见第 688–691 行、正文第 1287–1292 行；TIMIC prednisone 改善 LVEF 与 20 年随访见第 702–706 行、正文第 1373–1382 行；ARAMIS anakinra 主要终点阴性见第 707–708 行、正文第 1336–1338 行；Myocarditis Treatment Trial prednisone+azathioprine/cyclosporine 阴性见第 693–701 行、正文第 1366–1370 行；心脏结节病 glucocorticoids 局限性与 upcoming RCT 见正文第 1393–1444 行、Table 2 CHASM CS-RCT/MAGiC-ART/J-ACNES（第 1054–1065 行）。
  • 共识程度：稳固（心包炎 colchicine 与 rilonacept 已为标准治疗）/ 有限（心肌炎与心脏结节病证据仍以小型 RCT 与病例系列为主，ARAMIS 阴性削弱 IL-1 阻断在非复杂急性心肌炎的短期应用）。
  • 分歧或限制：心肌炎中 anakinra 在 ARAMIS 阴性但 preclinical 与 fulminant 心肌炎病例系列显示获益，提示疗程（2 天太短）与表型（fulminant vs 非复杂）可能解释差异；心脏结节病几乎无 RCT 证据，glucocorticoids 的剂量、疗程、减停策略缺乏共识，CHASM CS-RCT 等仍在进行；IRAP 与 RHAPSODY 对 IL-1 阻断减停的长期数据有限（第 1325–1335 行）。

关键图表、Box 与分类框架

  • 定位：Figure（"The growing anti-inflammatory drug armamentarium to combat cardiovascular diseases"，full.txt 第 338–357 行）；Table 1 "Overview of Completed RCTs Directly Targeting Inflammation in Subjects With CVD"（第 450–783 行）；Table 2 "Overview of Upcoming RCTs Directly Targeting Inflammation"（第 812–1123 行）；Highlights box（第 250–296 行）；Nonstandard Abbreviations and Acronyms（第 73–222 行）。
  • 内容：Figure 以 schematic 形式将 CVD 谱（CAD、MI、HF、心律失常、外周血管病、VTE）与关键炎症通路（NLRP3、IL-1/IL-1R、IL-6/IL-6R、TNF-α、CCL2/CCR2、LOX-1、TLR4/CD14、MPO、mTOR、NE、IL-2/IL-2R）及对应已上市/在研靶向药物对应起来，区分"已有 RCT 证据/标准治疗"与"preclinical/早期临床"两类。Table 1 列出约 60 项已完成 RCT 的研究、人群、样本量、干预、主要发现。Table 2 列出约 50 项 upcoming RCT 的 NCT 编号、估计入组、干预、人群、主要终点。Highlights 概括四点核心信息。
  • 价值：Figure 提供了 cardioimmunology 领域炎症通路-药物-CVD 适应证的"一张图"映射，是快速定位药物-通路-疾病关系的核心导航工具；Table 1 与 Table 2 合在一起是该领域迄今最完整的 RCT 清单，对系统性文献检索、gap 识别与 trial 设计参考价值极高。
  • 局限：Figure 为 schematic，未给出通路上下游因果顺序的定量关系；两表均为作者人工整理，纳入标准未明示（narrative review 性质），可能遗漏某些 trial（例如部分 NCT 编号在表 2 中出现但未在正文中讨论）；Highlights 偏概括，未量化效应大小。

共识、争议与研究空白

相对稳固的共识

NLRP3 inflammasome / IL-1β 通路在动脉粥样硬化性 CVD 二级预防中具有因果作用，且低剂量 colchicine 已获 FDA 批准——CANTOS（canakinumab 150 mg 降低复合 MACE 15%，独立于血压与血脂，见 full.txt 第 387–390 行、Table 1 第 466–467 行）与 colchicine 5 RCT meta-analysis（11816 例，MACE 下降 22%，见第 426–431 行）两项独立证据共同确立。在复发性心包炎中，rilonacept 已获美国批准（RHAPSODY，见第 679–691 行、正文第 1283–1287 行）。

尚存争议

HF 中 TNF-α 阻断有害（ATTACH 高剂量增加 HF 住院/死亡，RENEWAL/RENAISSANCE 阴性）已成共识，但 IL-1/IL-6/NLRP3 在 HF 中的疗效仍不确定：anakinra 在急性失代偿 HFrEF 改善 LVEF（第 620–622 行）但 Deftereos colchicine 在稳定 HFrEF 阴性（第 653 行、第 1290–1292 行），不同 HF 表型与炎症富集程度对疗效的影响仍未厘清；anakinra 在 NSTEMI（MRC-ILA Heart）出现晚期 atherothrombotic 事件反常增加（第 535–537 行），机制未明。此外 colchicine 的长期感染风险——CANTOS fatal infection 信号、COLCOT 肺炎信号、meta-analysis 既不能确认也不能排除（第 1507–1524 行）——仍是临床推广中的争议焦点。

作者提出的研究空白

作者在 Highlights 与 Future Perspectives 中明确提出：（1）疾病特异性炎症的分子信号通路仍未完全阐明，需建立具 translational 前景的 druggable target；（2）缺乏通过 multimodal 方式（circulating biomarker + imaging）精细化炎症风险分层与患者选择的方法学；（3）未明确哪些患者应接受抗炎治疗（all-comers vs 急性炎症 vs 残余炎症风险），以及最佳治疗窗口、疗程与减停策略未确立；（4）抗炎药物的长期安全性（感染、blood dyscrasias、collateral organ damage）需进一步量化与监测（定位：Highlights 第 273–284 行；Future Perspectives 第 1471–1543 行）。

我识别的遗漏

本文未讨论 CHIP（clonal haematopoiesis of indeterminate potential）作为炎症通路的上游驱动——这是近年 atherothrombosis 领域的重要新兴机制（Fidler 2021 Nature 已在本文 reference 17 引用但正文未展开），且 CHIP 通过 AIM2/NLRP3 inflammasome 激活与本文核心通路直接相关，遗漏使读者无法将抗炎治疗与 CHIP 风险分层整合，影响对老年/糖尿病人群个体化策略的判断。其次，本文对外周血管病（PAD、VTE、主动脉瘤）的讨论相对薄弱，仅 1 项 canakinumab 小样本 PAD RCT（Russell 2019，38 例）与 colchicine 在 stroke 的 CONVINCE/CHANCE-3 两项大型 RCT，但 PAD/VTE 的 upcoming RCT（LEADER-PAD、CONQUER-DVT、Mechanistic Trial of Colchicine in Femoral Endarterectomy、Additive Anti-Inflammatory Action for Aortopathy）样本量普遍偏小（vanguard 设计为主），作者未充分讨论该领域证据缺口的严重性。第三，本文未涉及抗炎治疗对 statin/PCSK9/SGLT2/GLP1 等当代标准治疗的协同或拮抗效应，而这是真实世界联合用药的关键问题。

个人批注

与我的工作的关系

不适用（本笔记用于本地论文队列中 atherosclerosis / cardioimmunology 主题的证据整理，非直接服务于某项具体研究项目）。

可复用框架

可复用的框架有三：（1）"通路-药物-CVD 适应证"三维映射（Figure + Table 1/2），可用于构建本地炎症-心血管治疗证据图谱；（2）按 CVD 子领域 × past/present/future 三时间维度的叙事结构，适合作为其他系统性疾病抗炎治疗综述的写作模板；（3）Highlights 四点结构（机制共识、标准治疗现状、未来研究方向、试验管线展望）可作为 quick scan 阶段的固定 checklist。

疑问与后续动作

  • 问题 1：CANTOS subanalysis 显示 IL-1β 阻断后残余 IL-18/IL-6 升高，是否意味着 IL-18 或 dual IL-1β/IL-18 抑制（如 NLRP3 直接抑制）在 ASCVD 中会优于单纯 IL-1β 阻断？DFV890（NLRP3 抑制剂，NCT 见 Table 2 第 849–850 行）upcoming 数据值得跟踪。
  • 问题 2：HERMES（ziltivekimab in HFpEF/HFmrEF）若阳性，是否会使 IL-6 阻断成为 HFpEF 首个抗炎标准治疗？HFpEF 长期缺乏有效治疗，该 trial 结果影响重大。
  • 后续动作：跟踪 ZEUS（NCT05021835）、HERMES（NCT05636176）、ARTEMIS（NCT06118281）、CLEAR SYNERGY（NCT03048825）、CHASM CS-RCT（NCT03593759）五项关键 upcoming RCT 的结果发布；并在本地论文队列中检索是否有专门的 CHIP-inflammation 综述以补足本文遗漏。

与上下文的关系

本文建立在

本文建立在多条上游证据线之上，文中明确引用并依赖：Ridker 等关于炎症假说与残余炎症风险的概念框架（ref 9–12，包括 Ridker 2019 CircRes、Aday & Ridker 2019 Front Cardiovasc Med、Ridker 2023 Lancet 三试验合并分析）；Abbate 等关于 IL-1/inflammasome 作为 CVD 治疗靶点的综述（ref 13，Circ Res 2020）；CANTOS（ref 14, NEJM 2017）与 CIRT（ref 21, NEJM 2019）两项 landmark RCT；colchicine 系列 LoDoCo-2（ref 23, NEJM 2020）与 COLCOT（ref 24, NEJM 2019）及 Fiolet meta-analysis（ref 25, Eur Heart J 2021）；RHAPSODY（ref 78, NEJM 2021）；TIMIC 及其 20 年随访（ref 81–82）；以及 Toldo & Abbate 关于 NLRP3 在 CVD 的综述（ref 94, Pharmacol Ther 2022）与 Murphy 等 HF inflammation state-of-the-art（ref 114, JACC 2020）。

已核实的后续引用

本次未检索

同类综述对比

与本地队列中 2021-Inflammation-Atherosclerosis-Soehnlein（Soehnlein & Libby, Nat Rev Drug Discov 2021）相比，Soehnlein 聚焦 atherosclerosis 单一疾病、深度更侧重 preclinical 机制与 drug discovery pipeline；本文覆盖 CVD 全谱（含 HF、心包炎、心肌炎、心律失常、外周血管病），更侧重 RCT 证据与 trial pipeline，两者互补。与 2021-Atherosclerosis-Libby（Libby, Nature 2021 "changing landscape"）相比，Libby 是 atherosclerosis 全景概念综述，CHIP/plaque erosion 等新兴概念更深入，而本文专攻抗炎治疗转化，适应证与 trial 清单更具体。与 2024-Atherosclerotic-Plaque-Stabilization-Sarraju（Sarraju & Nissen, Nat Rev Cardiol 2024）相比，Sarraju 聚焦 plaque stabilization/regression 的影像与降脂证据，炎症仅作为其中一环；本文则将炎症作为独立主轴并扩展至非动脉粥样硬化 CVD。

与本地论文队列的关系

快速判断

  • 一句话结论：本文综述了抗炎药物在心血管疾病（CVD）中的治疗进展及即将开展的临床试验，聚焦 cardioimmunology 这一快速扩展的领域。
  • 阅读范围：仅 metadata、first page、abstract、最多 3 个 figure/table captions 和 conclusion；未通读正文
  • 处理决定：保留参考
  • 决定理由：该文与心血管临床证据、风险评估或干预效果相关；受限材料足以保留研究线索，但不足以支持全文级方法或稳健性判断。

摘要概述

本文综述了抗炎药物在心血管疾病（CVD）中的治疗进展及即将开展的临床试验，聚焦 cardioimmunology 这一快速扩展的领域。系统炎症已被确认为 CVD 的主要风险与预后因素，但抗炎治疗的临床转化仍受限于分子信号通路未完全阐明、药物安全性与疗效 profile 难以优化、以及难以识别最佳响应患者与治疗窗口等挑战。CANTOS 试验（canakinumab）和 colchicine 的 RCT 证实了 NLRP3 inflammasome / IL-1β 通路在动脉粥样硬化性 CVD 中的作用，colchicine 已获 FDA 批准用于二级心血管预防。文章系统梳理了针对不同炎症通路（IL-1β、IL-6、NLRP3 等）的已完成和即将开展的 RCT，涵盖动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎、心衰、房颤等多种 CVD，并讨论了该领域的主要挑战与未来方向。

关键证据

  • 证据 1（定位）：Abstract
  • 展示或报告：本文综述了抗炎药物在心血管疾病（CVD）中的治疗进展及即将开展的临床试验，聚焦 cardioimmunology 这一快速扩展的领域。系统炎症已被确认为 CVD 的主要风险与预后因素，但抗炎治疗的临床转化仍受限于分子信号通路未完全阐明、药物安全性与疗效 profile 难以优化、以及难以识别最佳响应患者与治疗窗口等挑战。
  • 支持的结论：本文综述了抗炎药物在心血管疾病（CVD）中的治疗进展及即将开展的临床试验，聚焦 cardioimmunology 这一快速扩展的领域。
  • 注意事项：仅据受限 quick source；方法细节、完整定量结果与稳健性分析本次未核实。

局限与未核实项

  • 最大局限：当前仅完成 quick triage，不能据此确认正文中的全部实验、模型或统计假设。
  • 未核实项：完整方法、样本或参数设置、敏感性分析、局限讨论及数据与代码可用性。

与我的关联

  • 可复用点：研究设计、结局定义或风险评估思路可作为临床研究的候选参考；跨人群可迁移性本次未核实。
  • 关联的当前问题：该综述系统梳理了抗炎通路（NLRP3/IL-1β/IL-6）在 CVD 中的临床证据与在研试验，为了解炎症驱动动脉粥样硬化的机制到临床转化提供了完整 landscape，对将炎症通路与血管力学/G&R 建模结合具有参考价值。
  • 下一步动作：保留参考；仅在当前问题需要其完整方法或定量证据时升级为 deep note。