The role of hemodynamics in the formation of atherosclerotic plaques¶

Quan, Jianxun; Jiao, Shuping; Ma, Zheng et al. · 2025 · Physics of Fluids 37, 011901

Metadata

Authors: Quan, Jianxun; Jiao, Shuping; Ma, Zheng; Chen, Hongxun; Qu, Lefeng; Wu, Jianjin; Dai, Chin

Tags: #atherosclerosis #continuum-mechanics #reaction-diffusion #finite-element

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摘要概述¶

本文针对颈动脉粥样硬化斑块形成中的血流动力学作用，构建了患者特异性三维 FSI（流固耦合）仿真框架，结合三孔模型（three-pore model）描述跨内皮输运、对流-扩散-反应方程组描述壁内物质演化（LDL→ox-LDL→单核细胞→巨噬细胞→泡沫细胞，含 HDL 逆向胆固醇转运 RCT），预测斑块形成高风险区域。研究基于 4 例患者 CTA 图像重建病理前颈动脉几何模型，计算 TAWSS 和 OSI 分布，并拟合了内皮细胞形状指数 SI 与 TAWSS/OSI 的经验关系式（Eq. 15）。FSI 运行 5 个心动周期取第 5 周期数据，壁内物质演化模拟 5 年。结果表明颈动脉分叉附近为高风险区（低 TAWSS、高 OSI、高 SI、高泡沫细胞浓度），模型预测的斑块位置与临床影像中红色曲线标记的实际斑块位置吻合良好。最大限制为模型未考虑斑块动态生长反馈及更复杂的壁内生物学过程（巨噬细胞极化、SMC 表型转化）。

建模问题与尺度¶

目标问题：在患者特异性颈动脉三维几何下，预测血流动力学参数（TAWSS、OSI）驱动的跨内皮物质输运及壁内物质演化，从而定位斑块形成高风险区域（§ II.B, Abstract）
空间尺度：三维患者特异性颈动脉几何，含流体域 Xl（管腔）和固体域 Xw（动脉壁），界面 Cint，外壁 Cext（§ II.B.1, Fig. 3）
时间尺度：血流脉动周期 T = 0.9 s，FSI 运行 5 个心动周期取第 5 周期数据；壁内物质演化模拟 5 年（§ II.B.1, § III）
状态变量与输出量：管腔内速度场 u(t,x) [m/s]、压力场 p(t,x) [Pa]、LDL 浓度 C_LDLL [kg/m³]、单核细胞浓度 C_MoL [kg/m³]；壁内血浆速度 uw [m/s]、LDL/ox-LDL/HDL/单核细胞/巨噬细胞/泡沫细胞浓度场 [kg/m³]；输出 TAWSS [Pa]、OSI [无量纲]、SI [无量纲]、各物质浓度分布（§ II.B, Eqs. 1-35）
与已有模型的差异：采用三维患者特异性 FSI 几何（非理想化 2D），同时拟合 SI = f(TAWSS, OSI) 并使 SI 在 WSS→0 时趋于 1（此前研究未准确捕捉此特征），壁内物质演化含 RCT 项，且与临床 CTA 斑块影像验证（§ I, § II.B.2.a, § II.B.4, § III.F）

假设与数学表述¶

核心假设¶

物理或生物假设：血液为 Carreau-Yasuda 非牛顿剪切稀化流体（Eq. 2）；动脉壁为 Yeoh 超弹性固体（Eq. 3）；动脉壁为多孔介质，血浆流动服从 Darcy 定律（Eq. 29）；物质跨内皮输运遵循三孔模型（leaky junction / normal junction / vesicular pathway）（§ II.B.2, Eqs. 6-7）；LDL 分子直径 22 nm 大于正常细胞间隙，仅通过 leaky junction 和囊泡通路跨内皮（§ II.B.2.b）
闭合假设：SI 同时依赖 TAWSS 和 OSI，拟合为 SI = exp[−(0.7436 + 0.8543·OSI + 1.0362·OSI²)·TAWSS]（Eq. 15），使 SI 在 WSS→0 时趋于 1（§ II.B.2.a）；有丝分裂细胞数 MC = 0.003797·e^(14.75·SI)（Eq. 13），leaky junction 细胞数 LC = 0.307 + 0.805·MC（Eq. 12）
数值便利假设：因管腔到壁的物质输运量较小，忽略管腔内物质损失（§ II.B.1, 文献 17-18）；管腔血流与壁内物质演化的时间尺度失配，两者分开计算（§ II.B.1）；单核细胞因体积较大忽略其在壁内的对流（§ II.B.3.b）

Governing equations¶

方程定位：Eq. (1a-g) FSI（Navier-Stokes + 结构动量 + 界面条件）；Eq. (2) Carreau-Yasuda 非牛顿黏度；Eq. (3) Yeoh 超弹性应变能；Eq. (4)-(5) 管腔内 LDL/单核细胞对流-扩散；Eq. (6)-(7) 跨内皮通量一般形式；Eq. (8)-(14) 血浆跨内皮通量及 SI 定义；Eq. (15) SI 拟合公式；Eq. (16)-(17) TAWSS/OSI 定义；Eq. (18)-(27) LDL 跨内皮通量；Eq. (28) 单核细胞跨内皮通量；Eq. (29) Darcy 定律（壁内血浆）；Eq. (30)-(35) 壁内物质演化（LDL/ox-LDL/HDL/单核细胞/巨噬细胞/泡沫细胞）
方程与耦合关系：管腔流动 (Eq. 1) → 壁面 WSS/OSI (Eq. 16-17) → SI (Eq. 15) → 跨内皮通量 Jv, Js (Eq. 6-28) → 壁内浓度场边界条件 → 壁内对流-扩散-反应 (Eq. 29-35)。管腔-壁界面 Cint 上速度连续 u=uw、位移连续 d_l=d_w、 traction 平衡 τ_l·n_l=τ_w·n_w (Eq. 1g)。壁内 LDL 演化 (Eq. 30) 含氧化汇 −R_L·C_LDL；ox-LDL (Eq. 31) 含氧化源 R_L·C_LDL 和巨噬细胞吞噬汇 −LDLoxr·C_Ma·C_ox-LDL；泡沫细胞 (Eq. 35) 含巨噬细胞转化源和 HDL-RCT 汇
守恒量或约束：管腔内不可压缩 ∇·u = 0 (Eq. 1b)；壁内质量守恒 ∂(εp·ρp)/∂t + ∇·(ρp·uw) = 0 (Eq. 29a)

初始条件、边界条件与约束¶

管腔入口 Cl,in：质量流量率 m_{l,in} 随时间脉动，周期 T = 0.9 s（Eq. 1c, Fig. 4, 文献 26）
管腔出口 Cl,out：压力出口 ΔP_{l,out} 随时间脉动（Eq. 1d, Fig. 4）
壁面入口/出口截面 Cw,in ∪ Cw,out：位移 d_w = 0（Eq. 1f）
外壁 Cext：压力 p_ext = 13.5 mmHg 恒定（Eq. 29d）
管腔内物质入口浓度：C_LDLL_in = 1.16 kg/m³, C_MoL_in = 0.05 kg/m³，视为常数（Eq. 4b, 5b, Table I）
界面 Cint 物质通量：管腔侧零通量（Eq. 4d, 5d），壁侧施加跨内皮通量 Js（Eq. 30c, 32c, 33c）
物质初始条件：未报告

参数及来源¶

参数	含义与单位	数值或范围	来源	可识别性或敏感性
T	心动周期 (s)	0.9	文献 26 (Holdsworth 1999)	未报告
λ0	低剪切率血液黏度 (Pa·s)	22×10⁻³	文献 24 (Bantwal 2021)	未报告
λ∞	高剪切率血液黏度 (Pa·s)	2.2×10⁻³	文献 24	未报告
k, z, n	Carreau-Yasuda 参数	0.1105, 0.644, 0.392	文献 24	未报告
C1, C2, C3	Yeoh 超弹性常数 (kPa)	5.636, 1816.773, 162.037	文献 25 (Teng 2015)	未报告
εp	内膜孔隙率	0.96	文献 19 (Lopez 2021)	未报告
κ	Darcy 渗透率 (m²)	1.2×10⁻¹⁸	文献 19	未报告
D_LDL	壁内 LDL 扩散系数 (m²/s)	3.46×10⁻⁸	文献 23 (Friedman & Hao 2015)	未报告
R_L	LDL 氧化速率常数 (s⁻¹)	3×10⁻⁴	文献 18 (Cilla 2014)	未报告
LDLoxr	ox-LDL 吞噬速率 (m³ kg⁻¹ s⁻¹)	1.25×10⁻⁵	文献 19	未报告
k_FM	巨噬细胞→泡沫细胞转化速率 (m³ kg⁻¹ s⁻¹)	9.5×10⁻⁶	文献 19	未报告
p_ext	外壁压力 (mmHg)	13.5	未报告来源	未报告

数值方法与计算流程¶

离散化、求解器、网格与时间步：FSI 计算使用 ANSYS 2022R1，运行 5 个心动周期取第 5 周期数据（§ III, PDF p. 8）；壁内物质演化使用 COMSOL 6.2，模拟 5 年（§ III.C, PDF p. 9）；入口/出口波形特征点 t = 0, 0.18, 0.4, 0.51, 0.78 s 对应 Fig. 4 蓝色圆点（§ III.A, PDF p. 8）；网格分辨率、时间步长、收敛准则未报告
收敛性、稳定性与误差控制：未报告
软件、版本和计算成本：ANSYS 2022R1（FSI）、COMSOL 6.2（壁内物质演化）、Materialise Mimics（几何重建）、Philips Brilliance iCT 256-slice scanner（CTA 采集）；计算成本未报告

校准、验证与不确定性¶

校准数据与目标函数：SI = f(TAWSS, OSI) 拟合基于文献 4 (Levesque 1986) 犬主动脉 EC 形态-WSS 实验数据和文献 10 (Saez 2015) 理论模型，拟合曲面见 Fig. 5（§ II.B.2.a, Eq. 15）
验证数据：4 例患者 CTA 临床影像中提取的斑块位置（Fig. 6 黄色区域），在 Fig. 12 中以红色曲线标记，与模型预测的高泡沫细胞浓度区域对比（§ III.F, Fig. 12）
Identifiability/sensitivity：未报告
不确定性量化：未报告
未验证部分：未验证所有高风险区域是否均形成斑块（论文指出并非所有高风险区均出现斑块，§ III.F）；几何重建误差未量化

核心结果与证据¶

主要发现 1：颈动脉分叉附近呈现低 TAWSS 和高 OSI，与血流再循环涡旋区一致¶

模型结论或预测：四例患者颈动脉模型均显示分叉附近 TAWSS 较低、OSI 较高（Fig. 7）；t = 0.4 s（流量最小、出口压力仍高）时管腔内形成涡旋，构成再循环区（recirculation zone），导致壁面低速/滞流和剪切方向频繁变化（Fig. 8）；t = 0.18 s 流速最大时分叉处出现明显扰动；t = 0.51 和 0.78 s 流线逐渐稳定
证据定位：Fig. 7, Fig. 8
参数条件：5 个心动周期取第 5 周期，T = 0.9 s，波形特征点 t = 0, 0.18, 0.4, 0.51, 0.78 s
验证程度：部分验证，趋势与文献 19 (Lopez 2021) 和文献 31 (Ziegler 2020) 一致
替代解释：几何个体差异导致 TAWSS/OSI 绝对值范围不同，但分叉附近低 TAWSS/高 OSI 的趋势一致

主要发现 2：SI 拟合公式将血流动力学与跨内皮通透性耦合，高 SI 区域对应低 TAWSS/高 OSI¶

模型结论或预测：通过 Eq. (15) SI = exp[−(0.7436 + 0.8543·OSI + 1.0362·OSI²)·TAWSS] 计算 SI 分布，高 SI（细胞趋圆）→ 更多 leaky junction 细胞 LC（Eq. 12）→ 更高的跨内皮物质通量；Fig. 9 显示高 SI 区域与 Fig. 7 低 TAWSS/高 OSI 区域对应。此前研究未准确捕捉 SI 在 WSS→0 时趋于 1 的特征，本文拟合克服了此局限
证据定位：Eq. (15), Fig. 9
参数条件：SI 同时依赖 TAWSS 和 OSI；拟合系数 0.7436, 0.8543, 1.0362 来自文献 4 和 10 数据
验证程度：部分验证，拟合基于文献 4 (Levesque 1986) 和文献 10 (Saez 2015) 实验数据，但未与本文 4 例患者的内皮形态直接对比
替代解释：SI 还可能受其他血流参数（如相对滞留时间 RRT）影响，本文未纳入

主要发现 3：壁内泡沫细胞浓度高点位于分叉附近，与临床斑块位置吻合¶

模型结论或预测：5 年物质演化后，泡沫细胞高浓度区位于颈动脉分叉附近，对应低 TAWSS/高 OSI/高 SI/高 LDL 通量区域；Fig. 12 中红色曲线标记的临床斑块位置与高泡沫细胞浓度区域吻合，确认模型准确性。但并非所有高风险区均形成斑块，说明血流动力学非唯一决定因素
证据定位：Fig. 12, Fig. 10, Fig. 11
参数条件：C_LDLL_in = 1.16 kg/m³, C_MoL_in = 0.05 kg/m³，5 年演化，参数见表 Table I
验证程度：部分验证，4 例患者临床影像中斑块位置与预测高风险区一致；但非所有高风险区均形成斑块
替代解释：几何重建误差、未建模的生物学过程（巨噬细胞极化、SMC 表型转化）可能影响预测

主要发现 4：ox-LDL 浓度在壁内分布相对均匀，非与 LDL 同步聚集¶

模型结论或预测：低 TAWSS/高 OSI 区域 LDL 通量大、浓度高（Fig. 10a），但 ox-LDL 浓度在壁内相对均匀（Fig. 10b），原因是该区域单核细胞通量亦增大（Eq. 28），更多巨噬细胞吞噬 ox-LDL，形成产生与消耗的平衡
证据定位：Fig. 10, Eq. (28)
参数条件：R_L = 3×10⁻⁴ s⁻¹, LDLoxr = 1.25×10⁻⁵ m³ kg⁻¹ s⁻¹, D_ox-LDL = 3.46×10⁻⁸ m²/s
验证程度：部分验证，趋势与文献 18 (Cilla 2014) 一致
替代解释：ox-LDL 均匀分布也可能因其扩散系数较大（D_ox-LDL = D_LDL = 3.46×10⁻⁸ m²/s）所致

关键图表¶

图表定位：Fig. 7, Fig. 8, Fig. 9, Fig. 10, Fig. 12, Table I
展示内容：Fig. 7 为四例患者 TAWSS/OSI 壁面分布；Fig. 8 为心动周期 5 个特征点的管腔流线；Fig. 9 为 SI 壁面分布；Fig. 10 为壁内 LDL 和 ox-LDL 浓度分布；Fig. 12 为泡沫细胞浓度分布与临床斑块位置（红色曲线）对比；Table I 为全部模型参数列表（28 项，分 Lumen 和 Arterial wall 两组）
支持的结论：分叉附近低 TAWSS/高 OSI → 高 SI → 高 LDL 通量 → 高泡沫细胞浓度 → 斑块形成高风险
适用参数区间：4 例患者特异性几何，脉动周期 0.9 s，5 年演化

局限与适用边界¶

数据支持的结论：四例患者 CTA 验证显示模型预测斑块位置与临床影像吻合（§ III.F, Fig. 12）
依赖假设的结论：SI = f(TAWSS, OSI) 拟合、三孔模型、Darcy 多孔壁假设、5 年静态几何（无斑块生长反馈）支撑了高风险区预测
模型失效条件：斑块显著生长后几何与血流改变，当前静态模型不再适用（§ III.G.1）；忽略巨噬细胞极化和 SMC 表型转化（§ III.G.2）
最大不确定性：仅 4 例样本，未做敏感性/可辨识性分析；几何重建误差未量化；未验证所有高风险区是否均形成斑块

个人批注¶

可迁移的方程、算法或参数¶

Eq. (15) 的 SI = exp[−(a + b·OSI + c·OSI²)·TAWSS] 形式可迁移至其他血流动力学-内皮形态耦合问题；三孔模型跨内皮通量框架（Eq. 6-28）可复用于血管壁物质输运建模；Carreau-Yasuda + Yeoh 超弹性 FSI 参数组合（Table I）可直接参考；壁内物质演化方程组结构（Eq. 30-35）可对接 G&R 框架。

与我的模型的接口¶

本文壁内物质演化的对流-扩散-反应方程组（Eq. 30-35）结构与我关注的血管壁 G&R 框架中物质输运模块可对接，尤其是 LDL/ox-LDL/泡沫细胞的反应项可作为 G&R 质量/应力源的输入。SI-TAWSS/OSI 耦合关系可用于 G&R 模型中内皮功能的力学调控边界条件。

疑问与复现实验¶

疑问一：Eq. (15) 中 OSI² 项的物理意义（为何二次而非线性）是否经实验验证？四例患者样本量是否足以支撑拟合系数的通用性？

疑问二：壁内物质演化的初始浓度条件未报告，5 年模拟的初始状态是什么？是否为壁内零浓度？

复现实验：取一例患者 CTA 几何，独立实现 FSI → TAWSS/OSI → SI → 跨内皮通量 → 壁内演化管线，对比泡沫细胞浓度分布是否与 Fig. 12 吻合。重点关注 Eq. (28) 单核细胞通量中 mr 常数取值（文中未给出具体值）。

与上下文的关系¶

本文建立在¶

三孔模型跨内皮输运框架源自文献 12 (Olgac 2008, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.) 和文献 13 (Lopez 2023, Mathematics)；壁内物质演化模型结构参考文献 18 (Cilla 2014, J. R Soc. Interface) 和文献 23 (Friedman & Hao 2015, Bull. Math. Biol.)；SI 与 WSS 的关系基于文献 4 (Levesque 1986, Arteriosclerosis) 的犬主动脉 EC 形态实验和文献 10 (Saez 2015, J. Theor. Biol.) 的理论模型；患者特异性几何重建方法参考文献 19 (Lopez 2021, Front. Bioeng. Biotechnol.) 和文献 30 (Zhao 2024, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.)；入口/出口波形来自文献 26 (Hu 2024, J. Mech. Med. Biol.)。

已核实的后续引用¶

本次未检索。

与本地论文队列的关系¶

不适用。

摘要概述¶

本文基于 CT 血管造影(CTA)图像重建了患者特异性的颈动脉三维几何模型,采用流固耦合(FSI)计算方法分析颈动脉内影响斑块形成的关键血流动力学参数,如时间平均壁面剪切应力(TAWSS)和振荡剪切指数(OSI),并建立了内皮细胞形状指数与血流动力学参数之间的关联。结合动脉粥样硬化的病理过程,作者构建了一组数学模型来描述关键物质(LDL、单核细胞、泡沫细胞等)跨内皮传输及其在动脉壁内的演化,包括三孔模型描述跨内皮输运、对流-扩散-反应方程描述物质演化,从而预测斑块形成的高风险区域。结果表明颈动脉分叉附近为高风险区,与血流再循环区(低 WSS、高 OSI)一致,且模型预测的高风险区域与临床影像验证吻合良好,为临床诊断与治疗提供了有价值的指导。

关键图表¶

Figure 1: 血管腔内血流与 LDL 跨内皮运输示意图,展示低 WSS 区域物质通过细胞间隙进入动脉壁的过程。
Figure 2: 动脉壁内关键物质演化示意图,展示 LDL 氧化为 ox-LDL、单核细胞招募分化为巨噬细胞、泡沫细胞形成及 HDL 逆向胆固醇转运等过程。
Figure 3: 颈动脉计算模型与计算域(流体域 Xl、固体域 Xw、界面 Cint、外壁 Cext),用于 FSI 仿真。

与我的关联¶

该研究将患者特异性血流动力学(FSI)与生化过程建模相耦合,预测动脉粥样硬化斑块高风险区,与我关注的血管力学建模及动脉粥样硬化机制研究直接相关,其"血流动力学参数→跨内皮输运→壁内物质演化"的多尺度建模框架可作为方法学参考。

The role of hemodynamics in the formation of atherosclerotic plaques¶

摘要概述¶

建模问题与尺度¶

假设与数学表述¶

核心假设¶

Governing equations¶

初始条件、边界条件与约束¶

参数及来源¶

数值方法与计算流程¶

校准、验证与不确定性¶

核心结果与证据¶

主要发现 1：颈动脉分叉附近呈现低 TAWSS 和高 OSI，与血流再循环涡旋区一致¶

主要发现 2：SI 拟合公式将血流动力学与跨内皮通透性耦合，高 SI 区域对应低 TAWSS/高 OSI¶

主要发现 3：壁内泡沫细胞浓度高点位于分叉附近，与临床斑块位置吻合¶

主要发现 4：ox-LDL 浓度在壁内分布相对均匀，非与 LDL 同步聚集¶

关键图表¶

局限与适用边界¶

个人批注¶

可迁移的方程、算法或参数¶

与我的模型的接口¶

疑问与复现实验¶

与上下文的关系¶

本文建立在¶

已核实的后续引用¶

同类模型对比¶

与本地论文队列的关系¶

摘要概述¶

关键图表¶

与我的关联¶