Azar, Pascal, Jarr, Kai-Uwe, Gomez, Delphine et al. · 2025 · European Heart Journal

#atherosclerosis #cell-migration #vascular-G&R

??? info "Metadata" DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf337

📄 Quick Note

摘要概述

这篇 State-of-the-Art Review 系统梳理了 smooth muscle cells (SMCs) 在动脉粥样硬化各阶段（从早期 diffuse intimal thickening、fibroatheroma 到 thin-cap fibroatheroma、plaque erosion 和 in-stent restenosis）中的作用，强调 SMCs 是斑块中数量最多的细胞类型却被长期忽视。结合 lineage tracing、scRNA-seq 和空间转录组学证据，综述了 SMC 从 contractile 向 synthetic、macrophage-like、foam cell-like、osteochondrogenic 等多种表型切换的机制（涉及 KLF-4、OCT4、NOTCH、TCF21 等转录因子），并指出约 80% 的 SMC 衍生细胞在 advanced 斑块中已不被经典 marker ACTA2 识别。最后讨论了 anti-CD47、IL-1β 抑制（canakinumab）、colchicine 和 lipid-lowering 疗法可能部分通过 SMC 介导实现斑块稳定，呼吁将 SMC 状态纳入未来临床试验终点。

关键图表

• Graphical Abstract（首页）：α-SMA 染色的人冠脉斑块组织学切片概览，展示不同斑块类型（thin/thick fibrous cap atheroma、in-stent restenosis、erosion、fibrotic plaque）中 SMC 表型谱与主要研究手段（OCT imaging、lineage tracing、scRNA-seq、spatial transcriptomics、SMC-targeted therapy）——一张图确立了 SMC 表型异质性与斑块表型的对应关系。

• Figure 2（第 5 页）：SMC 在斑块各区域的表型分布示意图——medial SMCs 保持 contractile 表型，迁移进入 intima 后可经 transitional state 转为 fibrous cap SMC、macrophage-like、foam cell-like、osteochondrogenic-like 等命运，实线代表已确认通路、虚线代表假说路径，清楚呈现 SMC 表型可塑性在不同空间微环境中的去向。

• Figure 3（第 8 页）：SMC 靶向治疗策略汇总图——围绕 SMC 行为调控列出 anti-CD47/SIRPα、IL-1β 抑制、KLF-4 通路、colchicine、lipid-lowering、增强 efferocytosis、调节 calcification 等具体干预方向，映射到对应的斑块稳定化机制。

与我的关联

对我做 vascular G&R 而言，这篇综述澄清了 SMC 表型切换在斑块不同空间区域（fibrous cap、plaque shoulder、necrotic core、calcified area）的分布，可作为建立多表型 SMC G&R 本构关系和区域差异化机械-生物学耦合的生物学依据，也提示将 phenotypic switching 与 mechanical stress 联系起来的建模方向。

🔬 Deep Note

摘要概述

Azar 等（Geneva/Heidelberg/Pittsburgh/Cambridge/Stanford 多中心）在 Eur Heart J 的 State-of-the-Art Review 系统梳理了平滑肌细胞（SMC）在动脉粥样硬化中的角色——指出 SMC 是斑块中最丰富的细胞类型却长期被治疗策略忽视。文章覆盖五个维度：(1) SMC 在斑块各阶段（DIT → 纤维粥样瘤 → 稳定/不稳定/侵蚀）的空间分布与功能；(2) SMC 表型多样性（contractile、transitional、fibrous cap SMC、macrophage-like、foam cell-like、osteochondrogenic-like），由 scRNA-seq 揭示；(3) SMC 克隆扩张（clonal expansion）——confetti/rainbow 小鼠证明内膜 SMC 为单克隆来源，挑战"SMC 终末分化"旧观念；(4) 诊断工具（OCT、IVUS、spatial transcriptomics）；(5) SMC 靶向治疗策略（plaque stabilization、抗 CD47、IL-1β 抑制、colchicine）。核心主张：SMC 同时是斑块稳定者（fibrous cap 形成）和不稳定者（foam cell、炎症），治疗应"选择性调控表型"而非简单抑制 SMC。

研究问题与动机

SMC 长期被视为动脉粥样硬化的"配角"（相对于巨噬细胞和内皮细胞），但病理学证据显示 SMC 是斑块中最丰富的细胞类型，且 GWAS 显示 SMC 携带最高的冠状动脉疾病遗传风险。作者要回答：SMC 在斑块中的真实角色是什么？如何将 SMC 从"被忽视"转化为治疗靶点？

方法

综述类，方法论价值在于整合了三类新兴证据：

病理学分期（§1）： - 早期：diffuse intimal thickening (DIT) 含 SMC + elastin + proteoglycan，是晚期病变的"土壤"；proteoglycan 带负电 → LDL 滞留 - 进展：pathological intimal thickening → fibroatheroma（fibrous cap = SMC + ECM overlying necrotic core） - 复杂化：stable（厚 SMC-rich cap + macrocalcification）vs unstable（薄 cap + microcalcification + 大 necrotic core + 斑块内出血）vs erosion（SMC/ECM-rich，无 necrotic core，内皮缺失） - SMC 至少贡献 50% 的 foam cell（人冠脉晚期斑块）

表型多样性（§2，scRNA-seq 时代的新认识）： - 6+ 种 SMC 表型状态：contractile（分化）、transitional、fibrous cap SMC（分泌胶原稳定斑块）、macrophage-like（表达 CD68 但吞噬不全）、foam cell-like（内化 oxLDL）、osteochondrogenic-like（钙化） - KLF-4 是表型切换关键转录因子（与 Bonetti 2021 一致）；OCT4 在 SMC 重编程中的作用 - 表型由斑块微环境（oxLDL、growth factor、mechanical force、炎症）驱动，非终末分化

克隆扩张（§3）： - 人斑块 X-linked biglycan 基因缺失检测显示寡克隆扩张 - Confetti/rainbow 小鼠证实：media SMC 多色随机分布，intimal SMC 单色——克隆来源 - 高增殖克隆通过 integrin β3 通路转向炎症表型，激活补体级联，逃逸 efferocytosis - "Clonal havoc"假说：少数高增殖 SMC 克隆驱动斑块不稳定

诊断（§4）：OCT 测 fibrous cap 厚度、spatial transcriptomics 映射 SMC 表型空间分布

结果

作为综述，"结果"是作者整合的治疗框架：

SMC 的双重角色： - 稳定化：fibrous cap SMC 分泌胶原 → cap 增厚 → 抗破裂 - 去稳定化：foam cell-like SMC 积累脂质；macrophage-like SMC 促炎；osteochondrogenic-like SMC 促微钙化（>5 µm 稳定，<50 µm 促破裂）

治疗策略（§5）： 1. 抗 CD47（"don't eat me"信号阻断）→ 恢复 efferocytosis → 清除死 SMC/巨噬细胞 → 缩小 necrotic core 2. IL-1β 抑制（canakinumab，CANTOS 试验）→ 降低炎症 → 但可能影响 SMC 表型平衡 3. Colchicine（抗炎）→ 降低斑块不稳定 4. SMC 表型调控：促 contractile/fibrous cap 表型，抑制 macrophage-like/foam cell 转换 5. GWAS 靶向：ADAMTS7（SMC 迁移相关）、GUCY1A3（NO 通路）、TCF21（SMC 谱系决定）

讨论

作者核心立场：SMC 不是单一的"好"或"坏"，而是高度可塑的细胞群——治疗目标是"选择性调控表型平衡"而非简单抑制。 这与 Bonetti 2021 的 NO 双相性观点一致。

局限性： - 大量证据来自小鼠模型（confetti/rainbow），人斑块的谱系追踪仍困难 - scRNA-seq 提供 snapshot，缺少时间动力学 - SMC 表型与力学的耦合几乎未涉及（这正是我的 G&R 工作可填补的缺口） - 治疗策略多为概念阶段，临床试验有限

个人批注

与我 SMC G&R 工作的对接： 1. SMC 表型作为 G&R 模型的状态变量——constrained mixture 框架中 SMC 成分的 production/removal 函数需要表型依赖。本文的 6 种表型状态可简化为 2-3 种在 G&R 模型中建模：contractile（维持性 turnover）、synthetic/fibro-cap（胶原沉积）、macrophage-like/foam（炎症+脂质）。表型切换由 KLF-4 驱动（Bonetti 2021 的 NO 通路）。 2. 克隆扩张对 G&R 均匀混合假设的挑战——constrained mixture 假设 SMC 群体均匀周转，但本文显示内膜 SMC 是寡克隆的——少数高增殖克隆主导。这意味着 G&R 模型中 SMC 的 production rate 可能不是空间均匀的，而需要考虑克隆来源的空间分布。 3. Fibrous cap SMC 的力学角色——fibrous cap 由 SMC + 胶原组成，cap 厚度决定破裂风险。G&R 模型可预测 cap 厚度的演化：collagen production rate（SMC 表型依赖）- collagen degradation（MMP，炎症驱动）= net cap thickening rate。 4. Efferocytosis 失败 = necrotic core 扩大——死细胞清除失败导致 necrotic core 增大，这是 G&R 模型中 mass removal 的一种特殊形式：正常 removal（apoptosis → efferocytosis → 干净清除）vs 病理 removal（apoptosis → efferocytosis 失败 → necrotic core 积累）。

可复用点： - §1 的病理分期表可作为 G&R 模型"疾病阶段→参数预设"的参考 - 6 种 SMC 表型可简化为 G&R 模型的 2-3 种状态 - GWAS 靶点（ADAMTS7、GUCY1A3）可作为机制假设的验证靶点

疑问： - 克隆扩张如何与 G&R 的均匀混合假设协调？是否需要空间异质性的 G&R 模型 - SMC 来源的 foam cell 与巨噬细胞来源的 foam cell 在 G&R 模型中是否应区分（前者保留部分 SMC 标记） - fibrous cap 的力学稳定性（cap 厚度 vs 应力分布）如何在 G&R 框架中建模

与上下文的关系

本文在引用网络中的位置： - 建立在：Bennett/Owens/Gomez 的 SMC 表型切换系列工作、Chappell 的 confetti lineage tracing [90]、scRNA-seq 时代（Pan 2020、Depuydt 2020 的单细胞图谱） - 被后续引用：2025 年 Eur Heart J State-of-the-Art，将成为 SMC-atherosclerosis 领域的标杆综述

与同类工作的对比： - vs 2021-NitroRedox-Atherosclerosis-Bonetti（本队列）：Bonetti 聚焦 NO-Redox 分子通路，本文聚焦 translational 全景——表型分类、克隆扩张、治疗。二者互补：Bonetti 给分子机制，本文给临床框架 - vs 2009-VascularBiomech-Taylor（本队列）：Taylor&Humphrey 给计算力学框架，本文给 SMC 生物学全景——力学模型需要本文的表型分类作为状态变量 - vs 2014-ECM-Remodelling-Bonnans（本队列）：Bonnans 给 ECM 酶系，本文给 SMC 如何驱动 ECM 重塑（fibrous cap 胶原沉积）

与我队列中其他论文的关系： - 2009-VascularBiomech-Taylor：宏观 G&R 框架 + 本文的 SMC 表型分类 = 状态变量 + 框架 - 2014-ECM-Remodelling-Bonnans：ECM 酶系 + 本文的 SMC 表型 = 酶的上游驱动 - 2021-NitroRedox-Atherosclerosis-Bonetti：NO 通路 + 本文的表型分类 = 分子机制 + 表型结果 - 2023-StiffnessSensing-KarkhanehYousefi：SMC 力学感知 + 本文的表型 = 感知 → 表型切换的力学入口 - 2023-Cardiac-Elastin-Shi：ECM 结构 + 本文的 SMC 表型 = ECM 组成影响 SMC 行为