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Biomechanics of soft biological tissues and organs, mechanobiology, homeostasis and modelling

Holzapfel, Gerhard A.; Humphrey, Jay D.; Ogden, Ray W. · 2025 · J. R. Soc. Interface

Metadata

Authors: Holzapfel, Gerhard A.; Humphrey, Jay D.; Ogden, Ray W.

DOI: 10.1098/rsif.2024.0361

Tags: #continuum-mechanics #vascular-G&R #mechanobiology

摘要概述

本综述为庆祝 J. R. Soc. Interface 创刊20周年而作，系统回顾软生物组织与器官的连续介质生物力学及 mechanobiology。作者以10种代表性软组织（动脉、心肌、脑组织、关节软骨、皮肤、角膜、椎间盘、韧带/肌腱、脂肪组织、胃）为线索，展示它们虽微结构与功能各异，但均可由相似的非线性弹性或非弹性本构关系刻画。核心范式为结构驱动的应变能函数 Ψ = Ψiso + Ψfib，其中各向同性部分常取 neo-Hookean，纤维部分用基于不变量的指数型函数（HGO 模型）。在此基础上，综述进一步讨论 mechanobiology 的三个核心过程（transduction、transcription、translation）、机械稳态的负反馈控制概念，以及 G&R 的两大建模范式——kinematic growth（F = FeFg 乘法分解）与 constrained mixture theory（组分特异性生产/存活率）。作者强调当前模型在单时间点本构描述上已较成熟，但在预测演化组织行为（发育、疾病进展、愈合）方面仍需发展耦合细胞信号传导的多尺度模型。

综述问题、范围与选择标准

  • 要回答的问题：软生物组织在健康与疾病状态下的力学行为如何由结构决定并统一建模？细胞如何感知并调控其力学环境，进而驱动组织的生长与重塑？
  • 覆盖范围：10种代表性软组织/器官的生物力学（结构、实验数据、本构模型），以及跨组织的 mechanobiology 概念与 G&R 建模方法；时间跨度覆盖1970年代至2024年文献。
  • 文章性质：narrative review
  • 文献选择方法：未报告。未说明数据库检索式或纳入/排除标准，为作者基于自身研究积累的叙事性综述。

主题综合

主题 1：结构驱动的统一本构框架——从动脉到胃的跨组织适用性

  • 核心论点：尽管10种软组织微结构迥异（动脉的三层管壁、心肌的纤维-片层结构、角膜的层状胶原排列等），它们均可由分解为各向同性基体 + 纤维增强的应变能函数刻画。HGO 模型 Ψfib = (k1/2k2){exp[k2(I4−1)²]−1} 首先用于动脉（文献 3），随后被移植到椎间盘纤维环（文献 103）、皮肤（文献 61）、胃壁（文献 156）等多种组织。心肌的正交异性模型（Holzapfel & Ogden 2009，文献 15）引入 I4f、I4s、I8fs 三个不变量，成功拟合六种剪切模式的实验数据（Fig. 4）。这一范式在跨组织层面展示了"同一数学框架 + 不同参数/结构张量"的建模思想。
  • 代表证据定位：Eq. (2.7), Eq. (2.9), Fig. 4, 文献 3, 文献 15, 文献 103
  • 共识程度：稳固。结构驱动的本构模型在拟合多轴实验数据方面已被广泛验证，尤其在动脉、心肌、椎间盘领域已有大量独立复现。
  • 分歧或限制：各组织的纤维色散参数（κ）的确定依赖组织特异性成像数据，且多数模型忽略了胶原纤维束之间的物理纠缠和交联（酶交联与非酶交联）。作者明确指出"no truly microstructural model yet exists"（§4, PDF p. 25）。

主题 2：Mechanobiology 的三过程框架与机械稳态

  • 核心论点：作者将 mechanobiology 归纳为三个核心细胞过程：transduction（将细胞外力学状态转化为胞内化学/物理信号）、transcription（力学敏感的基因表达变化）、translation（转录变化转化为基因产物）。整合素（integrins）作为跨膜蛋白复合体，同时感知 ECM 的配体依赖（组成）和配体非依赖（力学状态）信息——一个关键实验是 Schwartz 的 α5/α2 嵌合小鼠模型，细胞仍通过 α5 胞外域结合 fibronectin，但经 α2 信号通路传导，结果降低了 Marfan 综合征模型的主动脉病变程度（§3.1, PDF p. 22）。机械稳态（mechanical homeostasis）要求负反馈将受调量拉回设定值（set-point），Wolinsky & Glagov 的跨物种 a/h 比值恒定实验（文献 199）是其经典证据。稳态的丧失表现为正反馈导致不稳定过程。
  • 代表证据定位：§3.1, §3.2, Fig. 30, 文献 193, 文献 199
  • 共识程度：有限。mechanobiology 的三过程概念框架在理论上被广泛接受，但设定值（set-point）的分子本质、细胞如何"计算"应力/应变/刚度仍未被完全理解。作者指出"it is unlikely that cells directly sense the continuum metrics of stress, strain or stiffness"（§3.2, PDF p. 23）。
  • 分歧或限制：稳态设定值是 phenomenological 概念，其底层分子机制（哪些通路、哪些反馈环路）尚不明确。嵌合小鼠实验虽然揭示配体依赖/非依赖感知的分离，但仅限于特定疾病模型（Marfan），泛化能力待验证。

主题 3：G&R 的两大建模范式——kinematic growth 与 constrained mixture

  • 核心论点：G&R 建模存在两大路径。(1) Kinematic growth（Taber 1995，文献 215）将变形梯度乘法分解 F = FeFg，生长由生长张量率 Ḟg 预设，应力仅依赖弹性部分 Fe。优点是数学简洁，缺点是未显式区分不同组分的力学性质与自然构型。(2) Constrained mixture theory（Humphrey & Rajagopal 2002，文献 217）对每个结构显著组分（弹性纤维、原纤维胶原、蛋白聚糖、平滑肌等）分别追踪其生产率与存活率，组分级变形梯度 Fⁿα(τ)(s) = Fτ(s)Gα(τ) 包含细胞介导的沉积预拉伸 Gα(τ)。机械稳态要求生产/移除速率平衡：m⁰α = ρ⁰α k⁰α（Eq. (3.2), PDF p. 24）。constrained mixture 的优势是组织级 G&R 从细胞级合成/沉积/降解中自然涌现，但计算成本高。近期发展包括时间均匀化（文献 223）和 mechanobiologically equilibrated 约简（文献 224）以降低计算量。FSI 耦合的 fluid–solid-growth 仿真（文献 235）已应用于腹主动脉瘤进展（文献 236, 237）和肺动脉适应不良（文献 238）。
  • 代表证据定位：Eq. (3.1), Eq. (3.2), §3.3, §3.4, 文献 215, 文献 217, 文献 236
  • 共识程度：稳固。两种范式在各自适用域内已被广泛采用，constrained mixture 在血管 G&R 领域已成为事实标准之一。但两者尚未在统一框架内被调和。
  • 分歧或限制：kinematic growth 的生长张量缺乏微观物理基础（"growth is prescribed"），而 constrained mixture 的沉积预拉伸 Gα(τ) 必须作为内部变量预设，其本构指定缺乏独立实验约束。计算成本仍是 constrained mixture 全模型的主要瓶颈。

关键图表、Box 与分类框架

  • 定位：Fig. 1, Fig. 30
  • 内容：Fig. 1 展示动脉壁三层结构（intima/media/adventitia）的胶原纤维取向与平滑肌细胞排列，是 HGO 模型的结构基础。Fig. 30 是 mechanobiological control of homeostasis 的概念框架图，呈现"力学刺激→mechano-sensing→Δ偏差→基因表达→生物设定值→mechano-sensitive feedback"的负反馈环路，并标注了沿 mechanotransduction 轴的关键组分（ECM、integrins、actomyosin）。
  • 价值：Fig. 1 为动脉本构建模提供了从结构到方程的映射范式；Fig. 30 为整个 mechanobiology + G&R 领域提供了统一的概念控制框图，可指导后续耦合模型的构建。
  • 局限：Fig. 30 是高度简化的定性框架，未量化各环节的时间尺度、增益参数或反馈延迟。Fig. 1 仅针对动脉结构，其他9种组织的结构图分散在各节，缺乏统一的跨组织结构-力学映射表。

共识、争议与研究空白

相对稳固的共识

结构驱动的纤维增强本构模型（Ψ = Ψiso + Ψfib，neo-Hookean + 指数型纤维项）能有效刻画多种软组织在多轴加载下的非线性、各向异性行为。这一范式从动脉（文献 3, Fig. 2）到心肌（文献 15, Fig. 4）、椎间盘（文献 103, Fig. 21）、皮肤（文献 61, Fig. 12）均被独立验证，是本综述跨组织统一性的核心证据。

尚存争议

kinematic growth 与 constrained mixture theory 两种 G&R 范式之间的关系未被调和。kinematic growth 的生长张量是 phenomenological 预设，缺乏组分级物理基础；constrained mixture 虽有物理基础但计算昂贵且沉积预拉伸 Gα(τ) 的本构指定缺乏独立实验约束。作者指出近期虽有时间均匀化（文献 223）和 mechanobiologically equilibrated 约简（文献 224），但两者与全模型之间的定量等价性尚未完全建立（§3.3, PDF p. 24-25）。

作者提出的研究空白

作者明确呼吁发展"predictive spatio-temporal simulations"——能够预测正常组织发育、载荷改变适应、疾病进展、药物响应、植入物响应、损伤修复和手术响应的模型，强调"much of our modelling must build on the many available constitutive descriptors of tissue properties at single times but extend them to account for cell-mediated temporal changes resulting from changes in gene expression"（§4, PDF p. 25-26）。具体未涵盖的方向包括 biothermomechanics、cancer、development、immuno-mechanics、regenerative medicine、wound healing（§4, PDF p. 26）。

我识别的遗漏

本综述对10种组织的处理不均衡——动脉和心肌各占独立小节且模型细节充分，但脂肪组织和胃仅各1页，且缺乏定量模型验证的比较表格。跨组织的本构参数汇总表（如各组织的 k1/k2 值范围、μ 值范围）完全缺失，这使得读者难以评估参数的组织特异性与可迁移性。此外，所有组织的本构模型均假设等温条件，未讨论温度对软组织力学行为的影响，这对生物组织在体条件下的适用性构成潜在限制。

个人批注

与我的工作的关系

本综述的动脉本构部分（§2.1, HGO 模型 Eq. (2.7)）直接是我 SMC G&R 仿真中所用的本构框架。constrained mixture theory（§3.3）是我在血管生长重塑建模中采用的理论基础，特别是组分级生产/存活率方程 Eq. (3.2) 与机械稳态条件 m⁰α = ρ⁰α k⁰α。Fig. 30 的 homeostasis 控制框图为我的仿真提供了力学-生物学耦合的概念参考。

可复用框架

(1) HGO 两族纤维模型 Ψfib = (k1/2k2){exp[k2(I4−1)²]−1} 可直接用于血管壁多层仿真。(2) Constrained mixture 的组分级应变能积分 Eq. (3.2) 提供了追踪弹性纤维/胶原/平滑肌各自历史的计算框架。(3) Fig. 30 的负反馈控制图可作为 mechanobiological 仿真架构设计的概念模板。

疑问与后续动作

疑问：constrained mixture theory 中沉积预拉伸 Gα(τ) 的本构指定在不同血管层级（intima vs media vs adventitia）中是否应有不同的值？现有文献似乎多取统一值。后续动作：检查本地论文队列中 2017-VSMC-ArterialStiffening-Lacolley 和 2016-GlagovRemodeling-Fok 是否提供了层级特异性的实验数据来约束 Gα(τ)。

与上下文的关系

本文建立在

本综述的动脉本构建立在 Holzapfel, Gasser & Ogden 2000 的 HGO 模型框架上（文献 3）；心肌部分建立在 Holzapfel & Ogden 2009 的正交异性模型上（文献 15）；mechanobiology 概念建立在 Humphrey 的系列工作上（文献 161, 200, 221）；kinematic growth 理论建立在 Taber 1995（文献 215）和 Rodriguez et al. 1994 的工作上；constrained mixture theory 建立在 Humphrey & Rajagopal 2002（文献 217）。机械稳态概念溯源于 Wolinsky & Glagov 1969（文献 199）。

已核实的后续引用

本次未检索。

同类综述对比

与本地队列中的 2009-Vascular-ECM-Mechanics-Wagensail 相比，后者聚焦血管 ECM 组成（弹性蛋白、胶原、蛋白聚糖）对动脉力学的贡献，覆盖范围更窄但 ECM 组分细节更深；本综述覆盖10种组织，血管仅占其一，但对 mechanobiology 和 G&R 建模方法的讨论远超后者。与 2009-Open-Problems-Vascular-Biomech-Taylor 相比，后者聚焦计算血管生物力学的开放问题（血流动力学 + 壁力学数值方法），技术性更强但组织覆盖面仅限血管；本综述的组织范围和 mechanobiology 理论高度是前者不具备的。

与本地论文队列的关系

摘要概述

Holzapfel、Humphrey、Ogden 三人在 J. R. Soc. Interface 创刊 20 周年受邀综述中系统梳理了软生物组织与器官的连续介质生物力学与 mechanobiology 全景：先用 §2 选取十类代表性组织（动脉、心脏、脑、软骨、皮肤、角膜、椎间盘、韧带/肌腱、脂肪、胃）逐一展示其微结构、多轴实验与结构型本构模型，再用 §3 引出 mechanotransduction、mechanical homeostasis、growth & remodeling 的细胞-基质力学基础。核心论点是：尽管组织功能各异，其连续介质力学行为多可用结构启发式的非线性弹性/非弹性本构关系刻画，但真正缺位的是能预测组织性质随时间演化的 G&R 模型。结论部分明确呼吁发展描述发育、病程、伤口愈合、药物与手术响应的预测性 spatio-temporal 仿真，并把多尺度 mechanobiology 建模列为关键开放方向。

关键图表

  • Figure 1 — 老龄但健康的主动脉壁三层结构（intima/media/adventitia）及其胶原纤维分层取向图解，是 §2 动脉建模"分层各向异性"思想的实验基石，直接对应 HGO 模型对每一层独立赋予本构参数的做法。
  • Figure 17 — 在 16 与 40 mmHg 两种眼压下角膜厚度方向最大主应力分布的对比（各向同性 baseline / 离散纤维 κ=0 / 真实分散 / 混合），定量说明胶原纤维分散参数 κ 对跨尺度应力集中的影响，是纤维分散模型参数化灵敏度的代表性算例。
  • Figure 29 — 猪胃壁在等双轴 1.1→1.4 递增拉伸下的 Cauchy 应力-伸长曲线（环向 λcirc 与纵向 λlong，附 interquartile range），展示内脏软组织明显各向异性与区域差异，是 §2 把"结构型本构"推广到非心血管器官的典型证据。

与我的关联

这篇综述把 mechanobiological stability 与 constrained mixture G&R 明确列为通向预测性仿真的核心工具（§3 引用 Cyron & Humphrey 2014、Latorre & Humphrey 2019、Humphrey 2021 "twenty years after"），与我 SMC G&R 框架的理论谱系直接对接，可作为血管 G&R 课题的综述级背景文献反复回查；§2 动脉与 §2.6 椎间盘的本构建模范式亦为后续跨组织迁移提供方法参照。