Stepanian, Alec; Travers, Richard J.; Tesfu, Angelina et al. · 2025 · Circulation
Metadata
Authors: Stepanian, Alec; Travers, Richard J.; Tesfu, Angelina; Wolter, Nicole L.; Man, Joshua J.; Lu, Qing; Shamsuzzaman, Sohel; Deaton, Rebecca A.; Owens, Gary K.; Chen, Christopher S.; Jaffe, Iris Z.
📄 Quick Note¶
摘要概述¶
本文系统比较了三种 Abl 酪氨酸激酶抑制剂（imatinib、ponatinib、asciminib）在临床相关血药浓度下的心血管毒性，采用 SR-BI-mut/LDLR-KO 小鼠斑块破裂模型发现 ponatinib 显著加速心肌梗死（MI）与卒中导致的死亡，而 imatinib 和新近获批的 asciminib 无此效应。机制上，ponatinib 通过上调内皮细胞 TNF 受体（尤其 TNFR2）表达，激活 TRAF2–ETK–NFkB 炎症信号级联，诱导 P-selectin、ICAM1、VCAM1 等黏附分子表达，进而促进白细胞滚动与黏附、血小板–白细胞聚集，并在 ApoE-KO 小鼠中加重斑块坏死核心与炎症（趋于破裂表型）。TNFR 抑制剂可阻断内皮炎症及斑块炎症，足以预防 ponatinib 诱导的 MI 和卒中，但对血小板–白细胞聚集无影响。Asciminib 在体内外均未见上述毒性，提示其可能是 imatinib 耐药患者更安全的替代方案。
关键图表¶
- Figure 1 — SR-BI-mut/LDLR-KO 小鼠模型中 ponatinib 诱导自发 MI 与卒中：Kaplan-Meier 生存曲线显示 ponatinib 组 16 周内全部死亡，TTC 染色与心脏组织学证实 MI 及卒中病灶。一句话解读：首次在临床前动脉粥样硬化模型中直接证实 ponatinib 诱发 MACE。
- Figure 2 — Ponatinib 诱导白细胞 trafficking 与内皮黏附分子：活体显微镜（IVM）显示 ponatinib 组白细胞滚动增加 7 倍、黏附增加 4 倍，肠系膜血管及人冠状动脉内皮细胞中 P-selectin、ICAM1、VCAM1 蛋白显著上调。一句话解读：将促血栓机制从血小板扩展到内皮激活与白细胞招募。
- Figure 3 — Ponatinib 上调 TNFR1/TNFR2 并激活 TNF 信号通路：TRAF2、ETK、NFkBp65 磷酸化显著增加，TNFR 抑制或 TNFR2 敲低可阻断黏附分子诱导。一句话解读：锁定 TNFR2 为 ponatinib 心血管毒性的关键效应靶点。
与我的关联¶
该研究将动脉粥样硬化斑块炎症与药物心血管毒性机制直接关联，TNF/TNFR2–内皮激活轴对理解斑块失稳与血栓事件具有通用参考价值，与我所关注的心血管炎症病理机制高度相关。